传出神经胆碱受体药.ppt

1,第一节 胆碱受体激动药,胆碱酯类：兴奋M、N受体，以M受体为主 Ach、卡巴胆碱、醋甲胆碱、 贝胆碱 生物碱类：兴奋M受体 毛果芸香碱、毒蕈碱,胆碱受体激动药 Cholinoceptor agonist,2,一. 乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,兴奋M、N受体，以M受体为主 【分子结构与特点】,3,【药理作用】,1. M样作用（M-like effects）, 血管舒张 血压下降, 负性频率作用 负性传导作用 负性肌力作用,心血管“负三变”,4,特点：小剂量，血压短暂下降，并伴有反射 性心率加快。 加大剂量，血压明显下降，心率减慢,机制：Ach 内皮细胞M3受体 内皮 释放NO 血管平滑肌松弛。,5,Ach对血压的影响,小剂量Ach即可激动M受体血压短暂下降 反射性心率加快,中剂量Ach 血压下降 心动过缓 房室传导减慢,阻断M受体 同剂量Ach 对血压无影响,阻断M受体 大剂量Ach 血压升高 心动过速,6, 胃肠道平滑肌兴奋 收缩幅度、张力、蠕动。 表现：恶心、呕吐、嗳气、腹痛、排便。 泌尿道平滑肌兴奋 平滑肌蠕动、膀胱逼尿肌收缩、括约肌松弛 促进膀胱排空。 腺体分泌增加 消化腺、唾液腺（稀薄液体）、汗腺等 瞳孔括约肌收缩 瞳孔收缩， 睫状肌收缩 调节痉挛（近视）。,7,2. N样作用（N-like effects） 大剂量Ach激动N1受体和N2受体 交感神经兴奋、副交感神经兴奋、骨骼肌兴奋。 表现：平滑肌收缩、腺体分泌增多（粘稠）、心率加快、心肌收缩力增强、血管收缩、缩瞳、调节痉挛、骨骼肌肉收缩。,【用途】 药理学、生理学研究工具药。,8,二. 醋甲胆碱（methacholine） 特点： 作用时间较Ach长 （水解速度慢） 对心血管系统作用过强 临床主要用于口腔黏膜干燥症。,三. 卡巴胆碱,四. 贝胆碱（bethanechol）,9,毛果芸香碱（pilocarpine, 匹鲁卡品）,毛果芸香属植物的生物碱。,【药理作用】,选择性激动M受体，全身给药产生M样作用，对眼和腺体作用最明显。,对眼的作用 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛,M 胆碱受体激动药,10,11,调节痉挛： 毛果芸香碱激动眼睫状肌M受体，使睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变突，屈光度增加，视远物模糊，视近物清楚。,2. 汗腺、唾液腺分泌增加 皮下注射10-15mg匹鲁卡品，即可明显增加唾液分泌。,12,【临床应用】,治疗青光眼 特别是闭角型青光眼，使患者瞳孔缩小，前方角间隙扩大，促进房水回流，降低眼内压。 2. 治疗虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,13,N 胆碱受体激动药,烟碱（nicotine, 尼古丁）,作用：兴奋自主神经节和终板膜N受体。,烟碱毒性实验,14,胆碱酯酶,乙酰胆碱,胆碱 + 乙酸,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶复活药,乙酰胆碱酯酶（AChE），胆碱酯酶（ChE）,第二节 胆碱酯酶抑制剂,15,易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药,与AChE结合后解离的难易程度分为:,16,一. 易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine) 毒扁豆碱（physostigmine, eserrine） 又名依色林，天然生物碱, 新斯的明（neostigmine, prostigmine ） 又名普鲁斯的明, 为人工合成品。,17,【药理作用】,竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性 Ach堆积 产生拟胆碱作用，即M样作用和N样作用。 特点： 对骨骼肌兴奋作用最强。 对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，促进胃肠蠕动，增加胃酸分泌，缓解腹胀气和术后尿潴留。 对眼、支气管平滑肌作用较弱。,18,新斯的明兴奋骨骼肌的作用环节,激动N2受体,促进Ach释放,19,【体内过程】,脂溶性低，口服易破坏，吸收差。 被血浆AChE水解，主要由肾脏排泄。 t1/2为1-2小时。 不易透过血脑屏障，无中枢作用。,20,【临床应用】,1. 重症肌无力（常规治疗）,病理：自身免疫性，血清抗Ach受体的抗体，终扳Ach受体数量减少70%-90%，神经肌肉传递障碍。,治疗：严重患者可皮下或肌肉注射，注射0.5mg后可迅速缓解症状。通常采用口服量10-15mg/次，每日3-4次。,21,2. 术后腹胀气和尿潴留,3. 青光眼 甲硫酸新斯的明滴眼液，,4. 阵发性室上性心动过速 皮下或肌肉注射0.5-1mg 心率减慢。,5. 肌松药过量中毒 筒箭毒碱中毒时的解救。,22,【不良反应】,治疗剂量的不良反应较少。 如过量服用，可产生恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，,严重时导致持久去极化，神经肌肉传递功能障碍，使肌肉无力症状加重，同时出现M样和N样症状。（胆碱危象）,23, 毒扁豆碱（physostigmine, eserine),又称依色林。已人工合成。,【药理作用】,眼睛 缩瞳、降低眼内压。与毛果芸香碱作用相同，但作用强而持久，可维持1-2天。 兴奋胃肠道平滑肌作用较强，促进腺体分泌。 作用缓慢、持久。,24,【体内过程】,脂溶性高，口服吸收好，起效快。 易透过血脑屏障，进入中枢。 主要由血浆AChE水解灭活。,【临床应用】,青光眼 对睫状肌收缩作用强，可导致视物模糊、头痛等。 抗胆碱药中毒的解救 如 阿托品中毒解救。,25,可透过血脑屏障，进入脑，起效快 全身毒性反应较严重。 选择性低，毒性大，有M、N样作用及中毒症状 不作全身给药。,【不良反应及注意事项】,26, 其它易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明（pyridostigmine） 作用时间较长，主要用于重症肌无力。 依酚氯铵（edrophonium chloride） 作用短暂，用于重症肌无力诊断。 安贝氯铵（ambenonium chloride） 加兰他明（galanthamine） 地美溴铵（demecarium bromide） 他克林（tacrine）,27,二. 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,农药中毒：如敌百虫（DDPV）、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、605等。 化学武器：沙林（Sarin）、梭曼（Soman)。,有机磷酸酯类与AChE牢固结合，使胆碱酯酶难以恢复，即难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。,28,【中毒机制】,脂溶性，易挥发 吸收：呼吸道，消化道，皮肤 经生物转化，毒性增强。,29,【中毒机制】,使AChE丧失水解Ach的能力，若抢救不及时，酶在6小时左右即老化，新生胆碱酯酶需要15-30天。,传出神经受体分布,骨骼肌,心脏、血管 平滑肌,N1,N2, ,交感神经,N1,M,N1,N1,效应器,副交感 神经,运动神经,M,汗腺 骨骼肌血管,肾上腺,腺体、血管 内脏平滑肌 心脏,神经节,神经节,31,【中毒表现】,急性中毒,1. M样作用,虹膜括约肌及睫状肌收缩 缩瞳、视力模糊 腺体分泌增加 流涎、流泪、流涕、口吐白沫、多汗 呼吸道平滑肌收缩 胸闷、气短、呼吸困难 胃肠平滑肌收缩 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 膀胱括约肌松弛 小便失禁 心脏抑制心动过缓，血管扩张 血压下降,2. N样作用,N2受体兴奋 肌肉震颤、抽搐、甚至肌肉麻痹 N1受体兴奋 心动过速，血管收缩，血压升高，散瞳,32,【解救措施】,迅速消除毒物，减少继续吸收 如清洗皮肤，洗胃，导泄等。 解毒药物 尽快足量、反复使用阿托品 阻断M受体。 碘解磷定、氯解磷定 恢复AChE活性。,33,第三节 胆碱酯酶复活药,(一) 碘解磷定（pralidoxime iodide） 简称派姆（PAM）,【药理作用】,磷酰化胆碱酯酶 + PAM,PAM与磷酰化胆碱酯酶复合物,磷酰化解磷定,复活的胆碱酯酶,34,【临床应用】,对不同有机磷农药中毒疗效差异大 对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷（605）疗效较好。 对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差。 对乐果中毒无效。 2. PAM水溶性差，在水溶液中不稳定。 3. 在碱性溶液中易水解生成氰化物（剧毒），禁止与碱性药液合用。,35,(二) 氯解磷定（pralidoxime chloride, PAM-Cl）,药理作用强，复活AChE的作用为碘解磷定的1.5倍。 水溶性好，在水溶液中较稳定，可肌肉注射或静脉推注。 起效快，注射10min后即可起效，适合农村及中毒现场的初步急救。 不良反应少。,36,家兔有机磷农药中毒及解救实验结果,37,复习思考题,乙酰胆碱的药理作用？ M样作用？ 调节痉挛？ 毛果芸香碱的药理作用及临床应用？ 新斯的明及毒扁豆碱的药理作用及临床应用？ 有机磷酸酯类中毒机理？ 氯解磷定的作用特点？,38,39,按选择性不同，分类： M受体阻断药 N 受体阻断药（N1、N2阻断药）。 按用途分：平滑肌解痉药、神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢抗胆碱药。,第七章 胆碱受体阻断药,第一节 M胆碱受体阻断药,阿托品及阿托品类生物碱,阿托品的合成代用品,41,一. 阿托品及阿托品类生物碱,阿托品(atropine) 山莨菪碱（654-2, anisodamine） 东莨菪碱 (scopolammine),42,【药理作用】,（一） 阿托品（atropine）,可竞争性阻断M胆碱受体， 大剂量可阻断N1受体。 对不同器官作用的敏感性不同，随剂量增加可产生不同效应。,43,阿托品作用与剂量的关系,44,抑制腺体分泌 小剂量抑制唾液腺、汗腺， 大剂量抑制胃液分泌。 2. 眼 瞳孔括约肌和睫状肌松弛 扩瞳： 眼内压升高：瞳孔扩大前房角间隙变窄房水回流减少。（青光眼禁用） 调节麻痹：睫状肌松弛悬韧带拉紧晶状体扁平屈光度降低远视。,45,远视,46,3. 平滑肌 松弛内脏平滑肌，解痉作用显著。 平滑肌痉挛时作用强，降低蠕动，缓解胃肠绞痛。 对尿道、膀胱、平滑肌松弛。 对胆管、输尿管、子宫平滑肌作用弱。,47,4. 心血管作用 拮抗迷走神经 加快心率 大剂量（1-2mg）。 加快房室传导 缓解房室传导阻滞和缓慢型心律失常。 扩张血管 (作用机制与M受体无关) 大剂量（1-3mg）解除小血管痉挛， 改善微循环。,48,5. 中枢兴奋作用 大剂量兴奋延脑呼吸中枢、大脑， 烦躁不安、多言、幻觉等。,【临床应用】,解除平滑肌痉挛 胃肠绞痛，膀胱炎症状，如尿急、尿痛， 与阿片类镇痛药合用，缓解胆绞痛或肾绞痛。,49,2. 抑制腺体分泌 用于全身麻醉前给药，减少呼吸道分泌，保证通气，减少吸入性肺炎。,3. 眼科用药 虹膜睫状体炎 用滴眼液松弛瞳孔括约肌和睫状肌，使其减少活动，有利于消炎止痛。 验光配镜时散瞳 调节麻痹作用使晶状体固定，可准确测定屈光度。,50,4. 缓慢型心律失常 用于窦性心动过缓、窦房阻滞、房室阻滞。 用阿托品，iv，迅速恢复心率。,5. 抗休克 大剂量（1-3mg）用于感染性休克，解除微血管痉挛，但一定在充分补液基础上使用阿托品。 6. 解救有机磷农药中毒： 阿托品化（200mg/d）,51,【不良反应】,治疗量，常见口干、视力模糊、心悸等。 过量中毒时，上述症状加重，出现高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉、惊厥等。,中毒解救 除洗胃等排出胃内药物的措施外，可注射拟胆碱药。,52,（二） 山莨菪碱（anisodamine） 654-2,特点： 不易通过血脑屏障，中枢兴奋作用弱，毒性较低。 扩瞳作用弱，抑制唾液分泌为阿托品的1/201/10。 对血管痉挛解痉作用的选择性高， 广泛用于治疗胃肠绞痛、感染性休克。,53,（三） 东莨菪碱（scopolamine）,特点： 有中枢抑制作用，大剂量催眠，导致浅麻醉状态，有欣快作用，可成瘾。 对前庭神经抑制作用，抗晕动病。 对中枢有抗胆碱作用，抗帕金森病。,（震颤麻痹）,54,二. 阿托品的合成代用品,通过改变其化学结构，合成代用品，选择性强，副作用少。,扩瞳药 解痉药 选择性M受体阻断药,55,对眼作用时间缩短，适用于一般眼科检查。调节麻痹作用出现较快，作用较阿托品弱。,（一） 合成扩瞳药,后马托品 (homatropine) 托吡卡胺 环喷托酯 尤卡托品,56,（二） 合成解痉药,丙胺太林（普鲁本辛） 胃复康,阻断胃肠M受体， 平滑肌松弛， 胃酸分泌减少。 安定作用。,用途： 伴有焦虑症的溃疡病人。,57,（三） M 受体亚型选择性阻断药,哌仑西平、替仑西平 选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白酶分泌， 用于治疗消化性溃疡。,58,一 N1 受体阻断药神经节阻断药,美卡拉明（mecamylamine，美加明） 樟磺咪芬（trimetaphan camsilate）,曾经用于治疗高血压，但副作用较多，现已少用。,第二节 N 胆碱受体阻断药,59,二. N2 受体阻断药骨骼肌松弛药,N2受体阻断药，简称肌松药。 结合运动终扳N2受体，阻断神经冲动的正常传递，根据作用机制不同分为：,除极化肌松药: 琥珀胆碱 非除极化肌松药： 筒箭毒碱,60,（一） 除极化肌松药 （depolarizing muscular reaxants）,琥珀胆碱（suxamethonium chloride）,又称司可林（scoline）,61,【药理作用】,作用快，持续时间短。 以颈部和四肢最明显。 持续静脉滴注维持长时间肌松。,肌肉松弛,【作用机制】,N2受体，终扳膜除极化， 不能被AchE水解，使膜持久除极化，失去对Ach的反应，导致肌肉松弛。,62,【临床应用】,1. 用于气管内插管、气管镜、食管镜检查，短时松弛肌肉（喉肌松弛）。 2. 静脉滴注（20-40g/kg/min）用于长时间手术，维持肌肉松弛状态。 3. 个体差异大。,63,【不良反应】,过量应用 呼吸肌麻痹 窒息。 2. 肌肉颤动 肩胛部、胸腹部肌肉疼痛。 3. 骨骼肌持久除极化，细胞释放大量K+ 血钾升高。,64,（二）非除极化肌松药 （non