氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位.ppt

内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物 氟尿嘧啶类药物的演进 卡培他滨经典临床研究,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物 氟尿嘧啶类药物的演进 卡培他滨经典临床研究,CRC治疗发展史药物发展史,5-FU为核心化疗研究：50年,增效研究：用法、增效剂： 30年,新化疗药、方案出现：5-FU类似、奥沙利铂、伊立替康：40年,靶向药物出现：西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗：50年,辅助化疗：方案、用法、药物、时间： 30年,结直肠癌治疗方案的演变：RR不断提高,有效率（%）,支持治疗,氟尿嘧啶,伊立替康,奥沙利铂,5-FU,15%,卡培他滨,1925%,Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2011;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6. Van Cutsem E, et al. JCO 2001;19:4097-4106.,*12周时的ORR,PEAK II期 CT+Pani 64% CT+Bev 60%,FIRE-3 III期 RR CT+Erbi 62% CT+Bev 58%,FOLFOXIRI +Erbi 70-80%,80405 III期 OS CT+Erbi 30M CT+Bev 30M,近几十年来mCRC患者生存率,Kopetz et al. JCO 2009,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物 氟尿嘧啶类药物的演进 卡培他滨经典临床研究,5-FU的代谢与作用机制,DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；,FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸,5-FU的代谢与作用机制,如何改善氟尿嘧啶疗效,用法,增 效 剂,剂 型,用法：5-FU的持续泵入：比较前提,1Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:3018 2Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:353741,增效剂：5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC,5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.,19 RCT, 3300 pts, ITT,J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775,在5-FU基础上加用LV可显著提高 缓解率，并可显著延长生存期,LV：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，增强抑制DNA合成。 用法：先用CF，后用5-FU,剂型改变：前体类药物、口服,1966,1984,1996,1997,?,Rich, T. A. et al. J Clin Oncol; 22:2214-2232 2004,5-Fu,DIF,注：DIFDPD酶抑制剂,替加氟,优福定,S-1,氟铁龙 (去氧氟尿苷),希罗达(卡培他滨),1976年,1993年,Non-DIF,5-Fu,DIF,替加氟,优福定,S-1,氟铁龙 (去氧氟尿苷),希罗达(卡培他滨),Non-DIF,更关注5-Fu的分解酶DPD酶， 抑制5-Fu的分解，提高血液和肿 瘤内药物浓度，延长药物与肿瘤 的接触时间,借助TP酶肿瘤内高分布， 提高肿瘤内药物浓度,注：DIFDPD酶抑制剂,研发思路,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷 CyD =胞嘧啶脱氨酶 CE =羧酸脂酶,卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FU,TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织,Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.,Tumor,Normal Tissue,* P 0.05,结直肠,胃,正常组织,肿瘤组织,ANDREW D. SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.,卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象,卡培他滨对于肿瘤组织具有高选择性,19例术前5-7天接受卡培他滨1250mg/m2 bid 口服，然后手术。术中取肿瘤组织，瘤周正常组织和血液，进行5-Fu浓度检测,卡培他滨做为5-Fu前体药物，至少存在2个优势 肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培 他滨选择性的作用于肿瘤组织 在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP 酶，此现象提示奥沙利铂、顺铂与卡培他滨具有协同作用,结 论,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,替吉奥(S-1):组成,S-1, MOA:作用机理,Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104,替加氟是 S-1主要活性成分，5FU前体，1968年起用于临床,主要在肝脏代谢,奥替拉西钾选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应,吉美嘧啶 抑制DPD降解5-Fu,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物 氟尿嘧啶类药物的演进 卡培他滨经典临床研究,内 容,结直肠癌-辅助化疗策略,临床决策概览,结肠癌:标准辅助化疗方案,X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,总生存（OS）,等效性检验： p = 0.000116 优效性检验： p = 0.06,期，单药,*p0.001 Laboratory value,X-ACT: 最常见的治疗相关毒性(所有级别),*,*,*,*,腹泻 口腔炎 HFS 中性粒减少 恶心/呕吐 脱发,100 80 60 40 20 0,卡培他滨 (n=993) 静脉推注5-FU/LV (n=974),*,*,Patients (%),Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543,主要研究终点: DFS 优效性 次要终点: 安全性, OS 化疗均为期24周,含奥沙利铂的方案研究：MOSAIC、C-07、XELOXA,FOLFOX4,LV5FU2,R,/期结肠癌 N=2246 R0切除术后,FLOX,5-FU/LV (Roswell Park),R,/期结肠癌 N=2492 R0切除术后,1.Andr et al. NEJM 2004 2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA3500 3. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV (Mayo、RP),R,期结肠癌 N=1886 R0切除术后,XELOXA（ 16968）3,DFS:无病生存,NEJM 2004 ASCO 2005 de Gramont ASCO 07,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007 Wolmark ASCO 08,新标准：含奥沙利铂的辅助化疗,2006年指南的变更：期辅助化疗 含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,研究时间（月）,生存率,XELOX 5FU/LV,16968:最终生存数据-DFS,HR 0.80 (95% CI 0.690.93) p=0.0038,ITT p人群,Haller et al. JCO 2011;29:146571,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,随访时间：中位7年 / 最短 6.6年,16968:最终生存数据-OS,研究时间（月）,Survival,942 944,904 902,881 875,852 835,817 807,787 790,758 770,726 738,693 703,661 683,647 668,625 659,591 641,516 572,258 281,剩余数 5FU/LV XELOX,HR 0.83 (95% CI 0.700.99) p=0.0367,ITT 人群,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84, 6%,75%,XELOX 5FU/LV,Haller et al. JCO 2011;29:146571,随访时间：中位7年 / 最短 6.6年,2011年推荐XELOX，2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别 FOLFOX/XELOX: 同为1类且首选; FLOX：1类,指南变更：XELOX成为辅助化疗新标准之一,ESMO指南:对辅助化疗药物/方案选择的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,静脉5-FU的使用应首选持续输注。 口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。,小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐,期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗； 氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石： 静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注； 口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV； 含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的金标准： 首选XELOX或mFOLFOX6 不同毒性谱 应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，可考虑优先使用含卡培他滨的方案。,晚期转移性结直肠癌化疗方案,三线化疗,二线化疗,一线化疗,辅助化疗,晚期,mCRC临床研究,Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.,CRYSTAL (FOLFIRI + cetuximab) OPUS (FOLFOX + cetuximab) COIN (FOL/xelox + cetuximab) PRIME (FOLFOX + panitumumab) FIRE-3 (FOLFIRI+ Cet or Bev) 80405 (CT + Cet or Bev) Hurwitz Study (IFL + bevacizumab) NO16966: XELOX/FOLFOX + bevacizumab,KRAS 野生型,Meta分析：含S1化疗方案治疗进展期结直肠癌,广西医科大学附属肿瘤医院Ge医生，Gastroenterology Research and Practice Meta分析比较进展期结直肠癌以S1 （SBT）或5-Fu （FBT）为基础化疗安全性与有效性。 Meta分析所有符合标准的随机对照试验，共有来自12项试验的1625名进展期结直肠癌病人，820名接受SBT，805名接受FBT。 Meta分析OS、PFS和ORR，结果显示二组间无差异。有统计学差异的是副作用，SBT组3-4级中性粒细胞减少、恶心呕吐较少，3-4级贫血、血小板减少、白细胞减少、腹泻、治疗相关死亡上无差别。 这是第一次Meta分析评估进展期结直肠癌以S1或5-Fu为基础化疗安全性与有效性比较。OS、PFS和ORR二组间无差异，主要差异表现在S1更好的安全性。 卡培他滨有效性在ACRC中至少不逊于5-Fu，这间接支持联合S-1化疗方案作为ACRC的一种治疗选择。目前5-F