心率失常进展.ppt

,心律失常药物治疗进展,心律失常药物治疗至今还是一个难题，使不少内科医生望而生畏；1）难以判断药物治疗效果；2）难以评价远期治疗，得/失之比；3）抗心律失常作用与促心律失常作用并存；4）开发的新药（安全、有效）不多；5）到底哪些心律失常需要药物治疗。这就需要心内科长期经验的积累，也需要借鉴别人成功和失败的经验。因此，要完整准确地讲清楚这个题目是困难的。下面仅就当前这个方面的一些动态作一介绍。,（一）历史与现状 1、心律失常治疗的现状 （1）缓慢性心律失常人工心脏起搏治疗； （2）快速性心律失常射频消融治疗； （3）致命性VT/V fICD（埋藏式体内除 颤起搏器） （4）薄弱环节药物治疗。,2、心律失常药物的现状 （1）过去沿用的药物逐步被否定和淘汰 （2）新研制的药物还未得到循证医学的认可 （3）基础电生理的发展为新药的开发奠定了 良好的基础 （4）预计药物治疗会有较快的发展。,3、心律失常药物治疗的历史 （1）50年代以前，奎尼丁为抗心律失常的主药； （2）5060年代，普鲁卡因酰胺为治疗室性 心律失常的主药； （3）60年代，利多卡因在CCU中广泛应用，心 得安、异搏定、胺碘酮推向临床，心律失 常的药物治疗进入了一个新的时代；,（4）70年代合成英卡胺、氟卡胺把I类药物的应 用推至全盛时期； （5）7080年代，利多卡因、心律平、胺碘 酮成为抗心律失常的主药； （6）90年代，CAST等试验对I类药物的作用有 所否定，药物治疗的注意力转向III类药物； 对III类药的优缺点有所评价，尚无定论。,（二）、进展 回顾心律失常治疗的历史和现状 （1）心电图解决了心律失常的诊断问题； （2）临床电生理研究解决了心律失常的发生机 制，并带来了射频消融治疗的结果； （3）人工心脏起搏，直流电复律和除颤解决了 药物治疗不能解决的问题； （4）药物治疗是当今心律失常治疗中的薄弱环节； （5）应用分子生物学的方法研究心律失常，也许 是今后的方向之一，可能为药物治疗带来新 的希望。,近年来，心律失常药物治疗方面的进展有以下几个方面： 1、基础心脏电生理的进展。 （1）心肌细胞动作电位的离子流组成已清楚 0相 INa 1相 Ito IcLca 2相 Ica-L Ikur Ikr Iks Ikur 3相 Ikr Iks 4相 Ik1 Ikach Ikatp,（2）不同物种不同组织在通道组成上有区别： 人体心房肌有Ikur，心室肌无Ikur，发展Ikur阻滞剂治疗AF； 豚鼠心肌Ikr、Iks均等； 人体Ikr占2/3，Iks占1/3，Ikr阻滞剂对人体影响大； 兔、猫只有Ikr，Iks缺失； SAV、AVN的INa不发达或缺失，而Ik1也不足； 心房肌细胞Ikach，Ikado丰富，受迷走神经影响大； 人心房肌Ito，Ikur均有，心室肌只有Ito。 由此可见，要了解药物作用的差别，或探索新的药物必须先搞清基本电生理特征和物种、组织在基本电生理上的差别，才能正确地评价药物。,（3）药物作用的靶点和效应 钠通道，Ina阻滞，降低自律性，减慢传导； a、开放态，失活态阻滞 b、使用依赖阻滞 c、病态亲和力增加，IC类应用危险性； d、钠通道阻滞速率，IB、IA、IC。 钙通道,Ica-L,Ica-T a、平坦期电滚 b、电机械偶联 c、（SAN）起搏细胞，AVN传导细胞动作电流 d、抗心房肌细胞电重构，Ica-T，有效防治AF 钙通道，钾流包括Ik，Ik1，Ikatp，Ikach，Ito。,a、Ik依动力学、电压依赖药物反应不同，有Ikr，Iks，Ikur之别 Ikr Iks 激活电压 -50mv - 最大半激活电压 -20mv +20mv 到0mv出现内向整流 + - 线性电压电流关系 - + 心率慢 + - 心率快 + +,b、不同的Ik障碍挤成不同的疾患 Iks缺失 LQTs 1 Ikr 缺失 LQTs 2 c、电重构改变钾流 AF中降低瞬间外向钾流，但AF的APD缩短是由1Ito下降，保持复极电压增高，激活Ikr；2Ica-L下降，二者使AF的APD缩短。,氯通道，Icl a、正常静息态Icl是内向，带进负电荷，实际效果是外向电流， b、动作电位1，2相，Icl是外向，负电荷移出细胞外，实际效果是内向电流， c、Icl被cAMP激活，因此氯流也称Icl、cAMP。 靶点特异性 a、高度选择性制剂，Ikr阻滞dofetilide，E4031，sematilide，almokalant，d-sotalol；Ib类利多卡因的选择性也很强。 b 、选择性不太强的制剂：Amiodarone，Elecainide，propafanone，Azimilide。,电重构对靶点特异性的影响 a、电重构后改变心肌组织对通道阻滞剂影响 b、AF：Ito，Ica-L使APD缩短，减弱了通道阻滞剂延长APD的作用 使III类抗颤药物失效。 c 、心房扩张，Ito，Ica-L下降 d、心衰心肌，Ito下降 e、MI边缘心肌：Ina，Ica下降,2、关于抗心律失常药物的分类 至今抗心律失常药物不过二十余种，历来应用Willims 分类，把抗心律失常药物分为： I类：以钠通道阻抗滞为主，通过减慢传导达到抗心律失 常目的； II类：受体阻滞剂，通过受体阻滞到抗心律失常目的； 类：钾通道阻滞剂，通过延长有效不应期达到抗心律失 常目的； 类：钙通道阻滞剂，心肌细胞有的电活性为钙依赖，抑 制钙内流起抗心律失常作用。,但是，Willims分类具有明显的不足； （1）任一具体的抗心律失常药物，并不像 Willims分类那么简单，一个药物有时作 用于多种通道，多种受体； （2）通道阻滞剂起抗心律失常作用，但通道 和受体的激动剂也起抗心律失常作用； （3）有些新药不能按Willims分类归于任何一 类抗心律失常药； （4）该分类并不能把常用的一些抗心律失常 药都包括在内。,由此产生了“Sicilian Gamkit”新的抗心律失常药物分类： 1）Siciliam分类不再把抗心律失常药物分成几 类，它仅列出了药物作用的位点，如胺碘酮 对钠通道、钙通道、钾通道、受体、受 体都有阻滞作用，不过以钾通道阻滞最强。,2）另外，还指出了药物与通道不同状态结合的亲和力，通道有静息态、激活态和失活态，如奎尼丁与激活状态的钠通道亲和力最强。,3）分类中也说明了药物通道或受体结合后的解离常数；如从钠通道阻滞到恢复所需的时间常数，分恢复快的钠通道阻滞剂（小于300ms）如莫雷西嗪，恢复慢的（大于1500ms）如氟卡尼，恢复中等的（2001500ms）如心律平。,4）该分类中也包括了通道的激动剂，、M2、P受体的阻滞剂或激动剂，还包括了对离子泵作用的药物。可见Siciliam分类比Willims分类复杂得多，使初学者不易掌握。,有鉴于此，有些学者建议在Willims分类的基础上进行改良，制定一既实用又容易掌握的抗心律失常药物的分类。,实用抗心律失常药物的分类 类别 作用通道或受体 复极时间 代表药物 IA Na+通道阻滞+ 延长+ Quinidine. Procainamide. IB Na+通道阻滞+ 缩短 Lidocaine,Phenytoin, Mexilatine,Tocainide IC Na+通道阻滞+ 不变 Propafenone, Flecainide, IB/IC Na+通道阻滞+ 缩短 Moricizine II -阻滞 不变 心脏选择性 Atenolol, metaprolol, Esmlol 非心脏选择性 Nadlol, Propraolol,Sotalol,III Ikr阻滞 延长+ Dofetilide(III),Sotalol(II/III), Amiodarone (I/II/III) Ina（2相) 激活 延长+ Ibutilide(III) NE排空+Ikr阻滞 延长+ Bretylium (NE下降/III) IV Ca+内流阻滞 不变 Verapamil, Diltiazem, Bepridil. 其它 钾通道开放剂 缩短 Adenosine M2受体阻滞 缩短 Atropine Na+/K+泵阻滞 缩短 Digoxin,3、理想的抗心律失常的药物 1）提高致颤阈值，抑制心速诱发。 2）抑制触发因素，如控制室早，减慢窦律。 3）对病态组织敏感性增加，如利多卡因对缺 血心肌。 4）对多种心率都有效。,5） 合适的药物动力学，吸收快，半衰期长。 6） 口服和静注同样有效。 7） 对心律失常和心律失常标志（QT延长、 QRS宽）同样有效。 8） 对心脏副作用小。 9） 正性频率依赖作用。 10） 心脏选择性离子通道阻滞。,4、心律失常治疗目标 1）纠治传导异常 2）纠治复极异常 3）阻滞伸展激活通道，该通道在左心衰、血 管心脏重构和心律失常中发挥作用。,心律失常种类 机制 易损点 代表药物 1、不相称窦速 正常自律性增高 降低4相除极 阻滞剂 某些特性VT Na+阻滞剂 2、异位房速 异常自律性增高 提高最大舒 M2激动剂 张期电位（过极化） Na+、Ca+ 降低4相除极 阻滞剂 3、加速性室性 异常自律性增高 降低4相除极 Ca+、 自主节律 Na+阻滞剂 4、尖端扭转性 EAD触发活性 缩短APD 激动剂， VT 抑制EAD 抗迷走药物， Ca+阻滞剂； Mg+；阻滞剂,5、抗心律失常药物选择,5、洋地黄引起 DAD触发活性 降低Ca+负荷， Ca+阻滞剂； 的心律失常 抑制DAD Na+阻滞剂 6、某些自律性 DAD触发活性 降低Ca+负荷 Ca+阻滞剂 介导VT 抑制DAD Na+阻滞剂 7、I型AFL Na+依赖折返 房的Na+阻滞剂 长应激间隙 抑制传导和 （IB类除外） 应激性 8、环行性心速 （WPS） 同上 同上 同上 9、持续单形性 Na+ 依赖折返 抑制传导和应激性 室的Na+阻滞剂 VT 长应激间隙 10、II型AFL Na+依赖折返 延长不应期 K+阻滞剂 短应激间隙,11、房颤 Na+依赖折返 延长不应期 K+阻滞剂 短应激间隙 12、环行性心速 Na+依赖折返 延长不应期 胺碘酮 （WPW） 短应激间隙 Sotalol 13、多形性VT， Na+依赖折返 奎尼丁，普酰胺 持续单形性VT 短应激间隙 延长不应期 双异丙吡胺 14、束支折返 Na+依赖折返 延长不应期 奎尼丁，普酰胺， 短应激间隙 双异丙吡胺 15、室颤 Na+依赖折返 延长不应期 溴苄胺 短应激间隙 16、AVN折返 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 心速 应激性 17、环形性心速 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 （WPW） 应激性 18、异搏定敏感 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 VT 应激性,6、延长复极控制心律失常药物的前途 1）现在常用药物：胺碘酮、Sotalol 2）Sotalol：CAST试验表明它优于I类药物。 ESVEM实验防治VT/VF猝死优于I类药物。 有效地控制心脏术后AF。 控制心律失常复发优于I类药物。 3）胺碘酮：对利多卡因因无效的VT/VF有效； 对EF下降和心功能不全的VT有效、安全、 降低猝死率、优于其它I、III类药物；维 持窦律优于其它抗心律失常药物。,4）静注与口服胺碘酮的区别。口服胺碘酮大于3个月，电复律后SAN可能被抑制但临时静注胺碘酮后电复律、SAN不会受抑制。 静脉 口服 延长复极时间（房和室） + 减慢传导速度（房和室） + + 减慢窦律 + + 延长AVN传导 + + 延长AVN不应期 + + 延长心房肌不应期 + 延长心室肌不应期 + 非竞争性-，-阻滞剂 + +,7、纯III类药物应用前景： 1）纯III类药物：指导阻滞延迟整流性钾流的药 物，尤其阻滞IKr为主的药物； 2）纯III类药物的特征： (1）选择性延长复极时间和不应期； (2）提高房和室的致颤阈值； (3）降低室的除颤阈值； (4）减少VT率，防止VT恶化成VF； (5）减少电刺激诱发VT/VF的发生率； (6）对室早有弱的抑制作用； (7）无或极少有负性肌力作用； (8）对复极时间表现反转使用依赖； (9）可诱发Tdp。,可见纯III类药物存在Achilles heel问题，如何发展这类药物？ 3）开发I ks阻滞剂： (1) 胺碘酮非纯III类药物； (2) Azimilide阻滞Iks 也阻滞Ikr； (3) Iks阻滞的表现： a.正性频率依赖 b.心速时药效发挥作用大 c.极少产生Tdp, 不产生EAD,8、心律失常治疗，主要有三个问题： 1）早搏治疗，消除或缓解症状： (1)房性早搏，一般不需治疗， 仅对哪些可能触AF/AFL 或PSVT者需加以控制，常用 小剂量阻滞剂，强化治疗可 选IA和III类药物，Ic类药物 不主张应用。,(2）室性早搏，治疗中最混乱的问题，无章可依，现在的原则： a.无器质性心脏病者，室早不增加危险性，药物治疗的危险/安全比值不支技药物治疗。也有报告，在无器质性心脏病者，即使连发早搏，非持续性VT，室早大于30次/小时，未见危险性增加，仅用阻滞剂已够，以少用或不用IA，IC III类药物为好。,b.或急性心肌缺血事件中室早， 按分极属警告性心律失常， 应予积极治疗，以利多卡因为主药； 二类药物如普酰胺；IV类药物在治 疗中无地位。,c.急性心肌炎室早可先用美西律+阻滞剂治疗，一般观察两个月；如停药后复发可重复治疗；如二个月无效，可改用莫雷西嗪或索他洛尔，再观察二个月，不论室早消失与否都不主张再继续治疗。,d.慢性心脏病室早、陈旧性心梗以长期使用阻滞剂为宜，不再使用其它药物，尤其不能使用IC类药物。确有猝死高危者植入ICD比长期用药安全。扩心病、肥厚性