抗恶性肿瘤药-南京医科大学.ppt

第四十七章 抗恶性肿瘤药,南京医科大学药理学系,抗恶性肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源 根据抗肿瘤作用的生化机制 根据药物作用的周期活时相特异性,一）根据药物化学结构和来源,1、烷化剂 2、抗代谢物 3、抗肿瘤抗生素 4、抗肿瘤植物药 5、激素 6、其他,二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物 2、破坏DNA结构和功能的药物 3、嵌入DNA干扰转录阻止RNA合成的药物 4、影响蛋白质合成与功能的药物 5、影响激素平衡的药物,1.周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents，CCNSA） 2.周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）仅杀灭某一时相的增殖细胞,三）根据药物作用的周期或时相特异性,抗肿瘤作用的生化机制及分类 一、干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤 阻止嘧啶类核苷酸生成药（抗嘧啶药）如5-氟尿嘧啶等 阻止嘌呤类核苷酸生成药（抗嘌呤药）如6-巯嘌呤等 抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲 抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷,二、破坏DNA结构和功能的药物 烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派） 丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱 三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的 柔红霉素、阿霉素等,四、影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成和功能 长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇 干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱 影响氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶 五、影响激素平衡抑制肿瘤的药物 肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素、他莫昔芬,抗肿瘤作用的细胞生物学机制,增殖细胞群 不断按指数分裂增殖 生长比率（growth fraction,GF） 增殖cell群/全部肿瘤cell 静止细胞（G0）群 肿瘤复发的根源 无增殖能力细胞群,1.周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents，CCNSA） 杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞，烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 特点：剂量依赖性 作用靶点：DNA分子本身,2.周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）仅杀灭某一时相的增殖细胞 抗代谢药对S期作用显著 植物药主要作用于M期 特点：给药时机依赖性 作用靶点：DNA合成所需的各种酶,常用的抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药 1.与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应 1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害 大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸,5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药 1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成 2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干扰蛋白质合成 3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制、脱发、共济失调等,6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢 2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量 3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制； 3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍,羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea,HU） 作用特点： 1.抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成 2.可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应,阿糖胞苷（cytarabine,AraC） 作用特点： 1.在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制 2.急性粒细胞或单核细胞白血病 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应,二、破坏DNA结构和功能的药物 （一）烷化剂（alkylating agents） 具有活泼的烷化基团 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害,环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX） 1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应,二、破坏DNA的铂类配合物,顺铂与卡铂 与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结 有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状,（三）抗生素类 博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM） 在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂 作用于G2及M期 肺及鳞癌分布较多 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等） 不良反应 1.肺纤维化，与剂量有关 2.过敏性休克样反应,丝裂霉素C（mitomycin C,MMC） 具有烷化作用 抗瘤谱广:慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应,四、DNA拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类 干扰DNA拓扑异构酶I 作用与S期，延缓G2向M期的转变,三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素) 嵌入DNA链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成 柔红霉素（daunorubicin,DNR） 阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM） 普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin）,四、干扰蛋白质合成的药物 1.长春碱类 长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR） 与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成 作用于M期 急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌,2.鬼臼毒素类 鬼臼毒素 微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成 依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）/替尼泊苷 干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制 3.紫杉醇 促进微管蛋白聚合抑制其解聚,激素类 肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好 常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 雌激素 抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素 前列腺瘤治疗,雄激素 晚期乳癌,有骨转移者效佳 他莫西芬（tamoxifen） 拮抗雌激素 治疗晚期乳癌,联合应用抗肿瘤药物的原则 1.根据细胞增殖动力学规律 2.考虑抗肿瘤药物的作用机制 3.考虑药物的毒性 泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用少 4.考虑抗瘤谱 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺