肝功能不全患者的用药选择.doc

肝功能不全患者的用药选择 肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。会导致体内药物浓度过高而中毒。长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物肝功能不全患者的药动学改变的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。特别是给予肝毒性的药物时更需慎重1。一、肝功能不全患者如何选用抗菌药物患者选择抗菌药物时，除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物是否会增加肝脏损害程度2、是否会发生药物相互作用增加毒性或对药物动力学等体内过程的影响等。虽然目前还不能根据肝功能状态对抗菌药物的给药剂量做出非常准确的调整，但临床上遇到肝功能损害的患者, 在选择药物时一定要重视并考虑这个问题。（1）主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）林可霉素、克林霉素属此类。（2）药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。（3）药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大，严重肝病患者，尤其肝肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用经肾肝两途径排出的青霉素类头孢菌素类均属此种情况。（4）药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类抗生素属此类。 肝功能减退感染患者抗菌药物的选用表1 肝功能减退感染患者抗菌药物的选用应用抗菌药物注意事项按原治疗量应用青霉素；头孢唑啉；头孢他啶；氨曲南；庆大霉素；妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类；万古霉素； 去甲万古霉素多粘菌素；氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星1、氨曲南在酒精性肝硬化患者初次服用时，剂量减少20%25%。2、重度肝功能不全时，环丙沙星需调整剂量。严重肝病时减量慎用哌拉西林；美洛西林；羧苄西林；头孢噻吩；头孢噻肟；头孢曲松；头孢哌酮；红霉素；克林霉素；甲硝唑；氟罗沙星；氟胞嘧啶；伊曲康唑1、合并严重肾功能不全，羧苄西林钠每日静脉给药2g。2、肝功能不全伴肾功能障碍，头孢哌酮每日剂量不超过9g。肝病时减量慎用林可霉素；培氟沙星；异烟肼活动性肝病时，异烟肼避免应用。肝病时避免应用红霉素酯化物；四环素类；氯霉素；利福平；两性霉素；酮康唑；咪康唑；特比萘芬；磺胺药1、必须使用两性霉素；酮康唑；咪康唑；特比萘芬时需定期检查肝功能。2、严重肝功能不全禁忌：磺胺嘧啶 磺胺异恶唑。二、肝功能不全患者如何选用降压药有些降压药主要经肝代谢，如吲达帕胺和卡维地洛，严重肝功能不全的患者要禁用。替米沙坦不得用于胆汁淤积、胆道阻塞性疾病或严重肝功障碍的患者，因为替米沙坦绝大部分通过胆汁排泄，而这些患者对该药的清除率可能降低，故该药应慎用于轻中度肝功能不全患者。有些降压药部分由肝脏代谢，如比索洛尔， 肝病患者应慎用。还有氨氯地平、福辛普列钠、多沙唑嗪，肝功能不全者也要慎用。肝硬化病人氯沙坦的血浆浓度明显增加，故对有肝功能损害病史的病人应该考虑使用较低剂量。非洛地平、哌唑嗪，肝功能不全时也应减量，对于轻度至中度肝硬化的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变，轻中度肝功能损害的患者无需调整本品剂量，对严重肝功能损害的患者没有进行药代动力学的研究，应慎用。肝硬化所致肝功能不全者，贝那普利的药代动力学和生物利用度均不受影响，不必调整剂量。索他洛尔，主要有肾脏排泄，无肝脏首过效应， 肝功能障碍对代谢无明显影响，可以使用；可乐定肝病患者也可应用，但因约1%的患者会有轻度的短期肝功检查异常，故应定期检查肝功能3。三、肝功能不全患者如何选用降脂药 他汀类药物经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，大部分在肝脏进行广泛的首过吸收，随后经胆汁排泄。他汀类对肝功能的影响主要表现为转氨酶增高，发生率为0.5%2.0%，多在用药312个月内发生，与剂量有关，减量或停药后可逆转，再用药或换用其它他汀，转氨酶一般不会再次升高。无症状性的剂量依赖性的肝酶水平升高主要与胆固醇降低本身有关，因此继续用药后升高的肝酶水平会逐渐下降。胆汁瘀积性或混合性肝损害，以及罕有急性肝衰竭发生则比较少见。国外研究中，即使应用大剂量他汀类药物，如在REVERSAL研究及ASCOT研究中，阿托伐他汀的应用剂量为80mg/d，普伐他汀的剂量40mg/d，即使如此，肝功能异常的发生率仍很低。而目前我国患者应用他汀类药物的剂量普遍偏小，所以他汀类药物发生肝脏损害的几率相对较小。但在活动性肝脏疾病或无法解释的血清转氨酶持续升高者仍应禁用。贝特类降脂药吉非罗齐，肝功能不全者禁用，因该药可促进胆固醇排泄增多，使原已较高的胆固醇水平增加，故原发性胆汁性肝硬化的患者禁用。非诺贝特，肝功能不全、原发性胆汁性肝硬化或不明原因的肝功能持续异常者禁用。烟酸类降脂药阿昔莫司，口服后可被完全迅速地吸收，血药浓度在2h内达到峰值，半衰期约为2h。本药不与血浆蛋白结合，不被代谢，从尿中排出，肝病患者可以使用，但应定期检查肝功能。四、肝功能不全患者如何选用降糖药磺脲类降糖药如格列本脲、格列奇特，主要是在肝脏代谢，因此严重肝功能不全者要禁用，轻中度肝功能不全者要慎用。双胍类药物不在肝脏代谢，但对肾脏功能的影响较大，合并有肾功能不全的肝病患者应注意。非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、那格列奈等也主要是在肝脏代谢及排泄，因此对严重肝功能不全者要禁用，轻中度肝功能不全者要慎用。研究显示轻度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比其差别未达到有临床意义的程度，因此对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整，但对严重肝病患者服药情况尚未进行研究。-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，由于自身不吸收，对全身的不良反应相对较小，但有报道个别患者会引起较重的肝损害。噻唑烷二酮类中对此类药物肝损害的报道相对较多，如曲格列酮4因引起严重的肝损害已在欧美各国停止使用，因此肝病患者应用此类药物要谨慎。五、肝功能不全患者的用药原则5虽然目前常用的肝脏生化功能的检测不能反映肝脏对药物的代谢和消除能力，但临床上遇到肝功能损害的患者，在选择药物时一定要重视并考虑：患者使用此类药物是否会增加肝脏损害程度、是否会发生药物相互作用而增加药物毒性、是否对药物的体内过程产生影响等。需注意：4.1 慎用损害肝脏的药物避免药物性肝损害的发生据统计，能引起不同程度肝损害的药物有200种以上，药物性肝损害占药物不良反应的10%15%。肝功能不良患者更应注意禁用或慎用损害肝脏的药物，以免肝功能进一步损害。4.2 慎用经肝、肾代谢的药物慎用经肝代谢且不良反应多的药物通常肝功能减退或肝病患者宜避免使用或慎用在肝内代谢、经肝胆系统排泄的药物。必须使用经肝代谢的药物时，应注意调整剂量或延长给药间隔时间，尤其对那些经过肝脏代谢且不良反应多的药物更应注意。4.3 慎用易诱发肝性脑病的药物禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物肝性脑病及其前期对镇静药和麻醉药十分敏感，往往会引起深度中枢抑制。单胺氧化酶抑制剂也能诱发肝性脑病。噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸等排钾利尿药在治疗腹水时可造成低血钾和代谢性碱中毒，使氨的产生增加，易诱发肝性脑病，应注意补钾或与留钾利尿药，如螺内酯等合用。六、肝功能不全时制定给药方案的流程肝功能不全患者应慎用药物已达成共识。然而国内的药品说明书或药学专著所提供的肝功能不全时药物剂量调整信息有限，即使有也多为“禁用”或“慎用”。为安全起见，建议参考文献方法首先评价肝功能，再根据评价结果选择药物和剂量调整方法，尽量选择不受肝功能不全影响的药物，流程示意图见图5：参考文献：1 赵 栋肝功能不全患者合理用药方案 J. 中国社区医师，2008，24（346）：1151162 曹 悦肝功能不全患者如何选用抗菌药物J. 科学之友，2010，22（1