恶性肿瘤与血栓

恶性肿瘤与血栓,Your Company slogan in here,目 录,,血栓的概念,在活体的心脏或血管腔内，因某些诱因，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固体质块的过程，称为血栓形成（thrombosis）。 在这个过程中所形成的固体质块称为血栓（thrombus）。,目 录,血栓与恶性肿瘤相关性的研究背景,目 录,流行病学现状,恶性肿瘤VTE的发生率约为1030 新发VTE中，肿瘤所占比例可达1520 活动性恶性肿瘤发生VTE的危险将提高46倍 肿瘤患者留置静脉导管血栓形成的危险性增加 肿瘤患者术后VTE形成比率比同样手术的非瘤患者约高2倍 2006年首版NCCN指南、2007年ASCO 专题讨论、2009年JCO专辑。 注： VTE ： venous thromboembolism（静脉血栓栓塞性疾病）,目 录,发病机理,高凝状态是恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用的结果，引起机体防御血栓形成的功能减低。高凝状态普遍见于恶性肿瘤病人。其引发高凝状态的发病机制是复杂的，涉及多种可变因素的相互作用，打破了促凝与抗凝之间的平衡。肿瘤细胞可以直接激活凝血通路，诱导促凝物质产生，抑制血管内皮细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞的抗凝活性。,肿瘤病人住院期间长期卧床、感染、中心静脉插管、动脉导管化疗的使用均促进血栓栓塞的发生。手术可激活凝血系统，加之卧床不动，较非手术的癌症病人发生栓塞的危险性增加2-3倍。化疗引起的血栓栓塞临床表现变化很大，从无症状到致命的TTP、肺血管闭塞病（VOD）等。 一些化疗药单剂使用或联合化疗可加重高凝状态引发血栓形成，如肺VOD（博莱霉素、丝裂霉素），布-加综合征（甲基苄肼），雷诺现象（博莱霉素、长春花碱+顺铂），心肌缺血/心肌梗塞（5-FU、顺铂），脑卒中（顺铂），血栓性微血管病（丝裂霉素、顺铂）等。比较突出的是左旋门冬酰胺酶可引起DVT、硬脑膜窦静脉血栓。,Virchow提出的引起高凝状态的病因分类,目 录,临床表现,静脉血栓/肺栓塞,肝/门/脾/肠系膜静脉栓塞,动脉栓塞（无菌性栓塞性心内膜炎）,弥漫性血管内凝血、高粘综合征,4,1,2,3,许多恶性肿瘤病人在病程中出现血栓性疾病，也有许多病人先出现血栓栓塞，后发现原发肿瘤。原发性深静脉血栓（DVT）25%病人发现肿瘤，而继发性深静脉血栓4%病人为肿瘤患者。故DVT合并肿瘤的机率明显升高。肿瘤病人继发血栓病变的临床表现主要有：,目 录,诊断 VTE的风险评估（1）, 年龄（65岁） 既往有VTE病史 活动性肿瘤（最初诊断36月或转移） 外伤 近期接受大手术 需要住院或延长卧床休息时间的急慢性疾病 留置中心静脉导管/静脉注射导管 充血性心衰 妊娠 局部大淋巴结病变导致浅表血管受压 骨髓增生性疾病,诊断 VTE的风险评估（2）,可调控因素： 吸烟，烟草 肥胖 活动水平/运动 治疗相关性危险因素： 化疗 外源性雌激素药物： 激素替代疗法（HRT） 口服避孕药 他莫西芬/雷洛西芬 乙烯雌酚 沙利度胺/来那度胺加地塞米松 红细胞刺激药物 血细胞生长因子,诊断 美国医师学会wells深静脉血栓临床评分,临床可能性：低度0；中度12分；高度3分。若双下肢均有症状，以症状严重的一侧为准。,诊断 美国医师学会wells肺栓塞临床评分,临床可能性：低度01；中度26分；高度7分。,目 录,诊断 检查手段,实验室检查,,血液常规检查 凝血功能测定 （血小板增多，凝血酶原时间和部分凝血酶原时间均延长）,多普勒超声仪,利用Doppler效应观察血流速度对频差的改变，当静脉血流通畅时，肢体加压可以增加血液流速，超声波信号增强；如果血管闭塞，则信号减弱或消失，可以判断血管有血栓形成。,血管造影术,是诊断血栓栓塞病较为准确可靠的方法之一。可了解血栓的部位、大小、形状，闭塞程度和侧支循环的建立与否，另外下肢逆行性静脉造影还可以诊断静脉瓣损伤程度及血液倒流情况。对血栓形成的治疗措施和预后判断有较大的价值。,目 录,恶性肿瘤并发血栓的治疗,手术治疗,适应征： 未超过48小时的广泛性静脉血栓形成伴动脉血供障碍而肢体趋于坏疽者。 出现肢体肿胀、色素沉着、皮炎及溃疡。 大面积肺动脉血栓引起右心衰，危及生命而内科溶栓不能进行时。 治疗方法： 急性期，动、静脉取栓 慢性期，原位大隐静脉移植,溶栓治疗（1）,可使45%的血栓明显或完全溶解 最危险的并发症：颅内出血（1%2%） 髂股静脉血栓疗效欠佳 药物： 链激酶 尿激酶 重组组织纤溶酶原激活剂,溶栓治疗（2）,适应征：大块肺栓塞(超过2个肺叶血管) 肺栓塞伴休克 原有心肺疾病的大块肺栓塞引起之循环衰竭者 禁忌征：有活动性出血 近期自収性颅内出血 近期外科大手术 10天内出现胃肠道出血 15天内严重创伤 严重高血压 近期心肺复苏 血小板减少,抗凝治疗-是VTE最基本的预防和治疗的方法,维生素K拮抗剂：华法林 -监测INR，维持治疗 普通肝素 低剂量肝素（LDUH） 低分子肝素（LMWH） 依诺肝素（克塞）：1mg/kg，每日2次 达肝素（法安明）：100U/kg，每日2次 那屈肝素（速碧林）：86U/kg或0.01ml/kg，每日2次。,抗凝治疗,抗凝治疗需主要以下几点： 应用普通肝素时：血小板计数5010 /L时 需停用肝素或输注血小板。 应用LMWHs时，可监测抗因子Xa活性。 华法令治疗：维持INR在2.0 3.0，第一 三天应每日监测至INR达治疗范围。,2007ASCO肿瘤患者VTE预防和治疗指南,住院的肿瘤患者应该考虑在没有抗凝药物治疗禁忌症时应用抗凝药物预防 抗凝药物治疗的禁忌症： 1.有临床意义的活动性或慢性出血 2.近期高出血风险的外科手术 3.血小板减少或血小板功能障碍 4.凝血因子异常 门诊接受系统化疗的患者不推荐常规使用抗凝药物预防。但是对于在化疗的基础上合用地塞米松或沙力度胺的患者应预防治疗。,2010年NCCN指南更新VTE,静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。目前，肿瘤患者的VTE年发病率为1/200例，较普通人群高出5倍，是肿瘤患者继肿瘤以外的第二位主要死亡原因。 已有研究表明，预防性抗凝治疗可明显降低患者血栓并发症的发生率，但其在肿瘤患者中的应用还远远不足。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了NCCN VTE 临床治疗指南（以下简称NCCN指南），旨在改善和规范住院肿瘤患者VTE的合理预防和治疗。现节选其中重要内容介绍如下。,一、予肿瘤患者预防性抗凝治疗的循证医学证据,1.VTE预防的疗效及安全性 采用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）进行预防性抗凝治疗能改善内、外科肿瘤患者的预后，并降低死亡率。 外科肿瘤患者接受预防性抗凝治疗的益处已获证实。有研究显示，经腹部或盆腔手术的肿瘤患者接受LMWH 依诺肝素预防性治疗较UFH治疗的VTE发生率低（14.7%对18.2%），出血发生率无显著差异（18.7%对17.1%）。另一项荟萃分析亦证实了该研究结果。大部分UFH或LMWH预防性治疗的维持时间为710天。 一项研究显示，经腹部手术的肿瘤患者接受依诺肝素预防性治疗4周较标准1周方案可显著降低VTE发生率（4.8%对12.0%，P=0.02），而出血发生率无显著差异（5.1%对3.6%， P=0.51） 。 因此，NCCN指南推荐：VTE高危肿瘤患者，如接受手术者，出院后应继续接受预防性抗凝治疗。,目前，关于内科住院患者接受预防性抗凝治疗的研究资料不多。但已有结果证实，LMWH预防性治疗可使内科住院患者（包括肿瘤患者）的VTE发生率降低，且未增加大出血发生率。,NCCN指南推荐：住院肿瘤患者无论是否须接受手术，若无抗凝治疗禁忌证，均应接受预防性抗凝治疗。,2.LMWH的抗肿瘤效应 一项研究显示，对于无VTE的肿瘤患者给予LMWH预防剂量治疗后，患者的生存率高于非治疗组或安慰剂组。另一项研究对预计生存期超过6个月的转移性或局限性晚期实体瘤患者给予6周LMWH预防性治疗后，患者生存期较安慰剂组显著延长，对预计生存期短于6个月的患者行LMWH治疗，其生存期也有延长趋势。由于观察到转移性晚期患者接受LMWH预防性治疗1年后生存获益不一致，对LMWH的抗肿瘤效应仍须进一步研究。但近期一项荟萃分析表明，在常规抗肿瘤治疗的同时进行LMWH预防性治疗，患者总生存期较安慰剂组或无抗凝治疗组显著延长。即使只针对晚期恶性肿瘤患者，使用LMWH仍具有明确的生存优势（P=0.03）。,对近25万例美国住院患者资料的回顾性分析表明，接受LMWH或UFH预防性抗凝治疗的肿瘤患者的死亡率显著低于未接受预防性治疗者（P0.001）。因此，预防性抗凝治疗可能通过VTE预防和发挥抗肿瘤效应而改善肿瘤患者的预后。但这一结论有待进一步随机对照研究的验证，且须进一步了解各种预防性抗凝药物发挥抗肿瘤效应的机制和强度，使预防性治疗更有针对性。 已有研究表明：LMWH具有直接的抗肿瘤作用，虽然具体的机制目前尚未完全阐明，但其显示的抗肿瘤作用包括抑制血管生成、抑制凝血酶的释放以及免疫调节和诱导凋亡。,二、予肿瘤患者预防性抗凝治疗的推荐 方案及使用现状,1.VTE预防的治疗方案 肿瘤患者是发生血栓和复发性VTE并发症的高危人群，有效的预防性抗凝治疗能降低VTE发生风险 NCCN指南推荐:所有诊断为恶性肿瘤（或怀疑恶性肿瘤）的住院患者若无抗凝治疗禁忌证，均应接受以循证医学为基础的预防性抗凝治疗（图）。,NCCN指南关于预防性 或治疗性抗凝治疗的禁忌证,近期中枢神经系统出血，具有高出血风险的颅内或脊髓病灶； 活动性大量出血，24小时内输血2单位； 慢性的、临床可检测的明显出血48小时； 血小板减少（血小板50000/l）； 严重血小板功能障碍（尿毒症、药物、造血异常）； 近期有高出血风险的大手术； 潜在凝血异常如凝血因子异常、凝血酶原时间或部分凝血活酶时间延长（排除狼疮抑制物）； 脊髓麻醉、腰椎穿刺； 跌倒高危。,对于有抗凝治疗禁忌证的肿瘤患者，应给予序贯加压设备或压力调节弹力丝袜的持续性机械预防治疗。 对于无抗凝治疗禁忌证的肿瘤患者，指南推荐的VTE预防治疗方案包括LMWH（达肝素、依诺肝素和亭扎肝素）、磺达肝葵钠和UFH。 目前，虽然关于治疗人群联合使用机械和药物预防性治疗获益的研究还不多，NCCN指南仍推荐所有住院的肿瘤患者均接受机械预防性治疗，若无禁忌证则联合药物预防性治疗。,2.住院肿瘤患者预防性抗凝治疗使用不足及其原因 尽管目前对肿瘤患者VTE高发风险有了一定认识，并有指南推荐肿瘤患者应接受预防性抗凝治疗，但住院患者的预防性治疗仍使用不足。2001-2004年，肿瘤患者预防性治疗的使用有所改善，从18%增至25%，但仍保持在低百分比范围。,VTE预防使用不足的原因,首先，担心抗凝治疗过程中增加出血并发症。临床试验显示，内科患者接受LMWH预防性治疗发生严重出血的比例并未升高。 其次，低估VTE发生风险可能是预防性抗凝治疗使用不足的另一重要原因。有调查研究显示，大部分内科住院肿瘤患者被认为VTE发生风险不高（10%）。 另外，内科医生未关注目前推荐的VTE治疗策略也是一个原因。美国一项调查报告指出，内科医生