课件：《乙肝相关性肾病》课件.ppt

肝脏疾病与肾损害,中 山大学第一附属医院 陈 雄 辉,概 述,肝病肾损害包括： 病毒性肝炎(乙肝)相关性肾炎 肝硬化性肾损害 肝肾综合征,乙肝病毒相关性肾炎,是否为独立疾病,流行病学：膜性肾病血HBsAg阳性率明显 膜性肾病儿童血清HBsAg检出率,不同类型“原发性”肾炎HBsAg血症的发生率,HBsAg阳性人群易患膜性肾病 临床观察 动物实验 HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变 肾组织切片上有HBsAg沉积,123例血HBsAg(+)患者伴发肾小球疾病的类型,171例牙买加肾综儿童HBsAg检出率及病理分布,Aan Trop Pediatr 2002, 22(3):261-6,HBsAg阳性人群易患膜性肾病 临床观察 动物实验 HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变 肾组织切片上有HBVAg沉积,1989年北京座谈会： 共识：乙型肝炎病毒相关肾炎，强调了病毒对肾炎所致病作用。,发病机理： HBV抗原与抗体形成免疫复合物： 循环免疫复合物系膜区和/或GBM内皮下 沉积增生性炎症 原位免疫复合物形成上皮下膜性肾病,上皮下免疫复合物形成方式,循环中HBeAg上皮下原位结合 循环中HBeAb上皮下再结合HBeAg HBV直接感染小球脏层上皮细胞,并表达HBeAg 循环中HBeAg- HBeAb复合物上皮下 循环IC滞留,原位IC形成,HBV-GN在肾组织存在的抗原: HBV-MN最主要致病抗原为HBeAg,因其在肾组织中阳性率最高 完整的HBsAg、HBcAg不可能首先进入GBM上皮细胞下 HBeAg、HBsAg共同参与了HBV-MPGN的发病 HBcAg在肾小管中阳性率高于肾小球，且小管间质病较明显,发病机理： HBV导致自身免疫疾病 HBV慢性感染者可有多种自身抗体 HBV侵犯淋巴细胞和单核细胞，引起免疫功能系乱 HBV直接感染肾脏固有细胞 肾组织内HBV-DNA存在 HBV-DNA的分布:毛细血管袢及系膜区，小管上皮细胞,病 理,最常见病理类型为膜性肾病(HBV-MN)，其次为HBV-MPGN,HBV-MsPGN及HBV-PAN。,病理表现： LM：基底膜不规则增厚，伴系膜增生. I F：“满堂红”，沉积于毛细管壁及系膜区，HBsAg、HBcAg、HBeAg 一个或多个阳性. EM：上皮下及基底膜内、内皮下，系膜区可见电子致密物，有时可见病毒样颗粒.,除了和特发性MN样HBV-MN也存不同的特征： 增厚GBM呈链环状，伴明显系膜增生. 除IgG外，IgM 、 IgA 、 C3、C1q等沉积. 沉积部位可在系膜区、上皮下、内皮下.,临床表现,与相同 病理类型的原发肾小球肾炎相似，可有单纯蛋白尿、血尿、肾综、慢性肾炎综合征等。,临床表现,HBV-MN可有特点： 少数病人可出现肉眼血尿； 部分病人可有低补体（C3）血症； 血中较多CIC、并含有HBsAg或HBeAg； 病理上除基底膜增厚及钉突外，可伴明显系膜增生，IF可有IgM、IgA、C1q等沉积，也可见于系膜区.,诊 断,诊断标准：1989年北京座谈会标准 血清HBvAg或HBv抗原标志物阳性； 有肾小球肾炎，并除外狼疮肾炎； 肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物，且此条为必备条件。,诊 断,讨论： 血HBvAg (-) 而肾组织HBvAg或其标志物(+) ，但 肯定,仍可诊为HBV-GN. 血HBvAg (+) 而肾切片(-). 注意：假阴性：切片上抗原位点被抗体饱和时； 儿科特发性肾病可能性大.,特殊情况及争议: 在欧美等非流行区,有乙肝病毒血症,只要肾组织活检是膜性肾病,并满足条件,不要求肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物,他们认为仍然可诊为HBV-GN.此点存有争议.,治 疗,无特异性药物治疗，目前观点： 1. 肾上腺糖皮质激素 支持使用：部分病人有效，尿蛋白可减少 特别在HBV-GM出现肾综初期，有助感染 恢复，肾病好转。 Arch Dis Child 1985. 60: 583 Pediatr Nephrol 2003,18(1):23-5,国内(上海医学1994. 3: 144) 报告14例儿童HBV-GN 4例有效,7例部分缓解，3例无效。有效易复发，加CTX有帮助。但此文并没讨论对病毒复制及肝功能影响. 故 一般认为：如无HBV复制或肝功能异常，而又有明显肾综等肾损害，可以试用Pre,但必须监测HBV复制和肝功能指标。可加用抑制病毒复制药物，如干扰素或拉米呋定等。,治 疗,不支持使用Pre： 激素可延迟中和抗体产生，促进HBV复制。 使网状内皮细胞系统功能抑制，抗体亲合力 对病毒清除下降。 疗效差、停药易复发 K Int 1991.35:S46, 39:301 Nepbron 1990.54:12-17 N Engl J Med 1991;324:1457,仅对危及生命HBV-PAN,给予1-2周的足量(1mg/Kg/d)Pre联合血浆置换及抗病毒治疗. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,细胞毒药物如CTX等: 由于可能导致病毒复制及肝肾损害 ,不主张使用. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,治 疗,抗病毒治疗： 1. 干扰素 特点：a. 不直接灭活，而通过细胞因子作用，因而存在个体敏感性；b.作用范围广:如阻断病毒进入细胞,抑制病毒蛋白转换,抑制病毒增强子活性,降低病毒基因的转录水平,抑制病毒包装.c . 对正在复制或引起炎症应答时HBV有效应；d . 不良副作用，且剂量依赖关系。,治疗,推荐用法: 每次5 MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉注射,疗程 6个月,或根据病情延长至此12个月. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,治疗,可能副作用: 感染样不良反应,如发热,寒战等. 使肝病暂时加重,故严格掌握适应症. 严重抑郁,骨髓抑制及免疫介导肾损害. Am J Nephrol 1998,18(5):439-443,文献总结： Annal Inten Med 1989; 111: 479 非流行区成年病例5例、其中4例MN、1例MPGN肾综 治疗方案：5Mu/日，连续4月 结 果：4例MN缓解，且与HBeAg及HBV DNA清除密切相关且有剂量依赖。,N Engl J Med 1991, 324: 1457 对象：流行区成年HBV-MN 5例肾综 治疗：pre 40mg/d2W继而IFN 3Mu. 3/周 3月 结果：1例有效，2例部分有效，2例无效 提示疗效够非流行区差，IFN剂量不够或疗程不足。,A J Nephrol 1997, 17: 112 对象：流行区成年8例，(MPGN 4例，MsPGN 2例，MN2例 Pro1g/d) 治疗：IFN 3Mu3/周， 6月 结果：2例MsPGN有效，1例MN部分有效，4例MPGN一直无效，1例MN退出。 提示：疗效不肯定，有待进一步观察。,美国NIH研究:15例HBV-GN用干扰素治疗Gastroenterology 1995;109:540-546,对象：HBV-MN10例,MPGN4 例,未成功肾活 检1例. 治疗：IFN5Mu/d 6月 结果：8例HBV-MN缓解,4例 MPGN无应答. 提示： HBV-MN治疗反应好于HBV- MPGN.,2019/8/31,41,可编辑,另一开放、随机、临床试验结果,对象：40例儿童乙肝病毒相关膜性肾病（HBV-MN），使用Pre治疗后无效，仍持续大量蛋白尿，分两组 治疗：一组予IFN5MU3/周12月，对照组仅支持对症处理 结果：治疗三月时，所有治疗组蛋白尿明显减少，而对照组10例（50%）持续蛋白尿，10例少量蛋白尿,继续治疗至12月后，对照组仍8例持续蛋白尿,12例轻度蛋白尿.治疗组共有4例出现HBsAg、HBeAg血清转换。而对照组无一例发生乙肝抗原血清转换.,Kidney Int 1995; 47(1):22530,对象：24例黑人儿童乙肝患者经肾活检证实HBV-MN予IFN 5MU3/周16周，20例HBV-MN黑人儿童同一时间接受支持对症治疗. 结果：治疗组10例（52%）蛋白尿部分缓解，HBeAg阴转，HBV-DNA水平下降，无严重副反应，对照组无1例蛋白缓解,HBeAg自发阴转仅5%,Pediatr Nephrol, 2002, 17(6):393-1,IFN疗效预测 肝细胞有明显炎症时较好，有纤维化倾向效差 ALT水平：100u/L，且持续升高为好 疗效与剂量及疗程有关,大剂量还有免疫调节作用. 在HBV-MN,尿蛋白的缓解和HBeAg血清转化有关. HBV-MPGN疗效不肯定. 单纯HBsAg阳性者转阴困难,治 疗,2. 拉米呋定(Lamivudine) 作为核苷衍生物，通过竞争性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，从而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影响人体线粒体DNA合成，细胞毒性低，对人体无明显不良反应，1998年美国FDA核准应用在慢性乙肝治疗，1999年我国上市。 Lamivudine在HBV-GN应用已得到肯定，特别在病毒复制，乙肝活动时疗效显著.在HBeAg阳性或HBeAg阴性但HBV-DNA阳性（前C区变异）病例，可抑制病毒复制，使ALT正常，组织学改善。,剂量与疗程： 和治疗慢性乙肝一样，对HBV-GN 100mg/d是最佳的临床治疗剂量。Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-64 疗程： HBeAg阳性者至少1年，HBeAg阴转或HBV-DNA105copy/ml，根据病情再巩固使用半年。对HBeAg阴性,抗HBeAg阳性及HBV-DNA阳性的前C区变异株应在2年以上。 Lamivudine 疗程长、疗效好，但发生多聚酶基因变异比例高。停药后随访6月到1年。,治 疗,拉米呋定优点： 可口服，使用方便 耐受性好，不良反应很低，即使给失代偿期肝硬化患者应用亦安全。 对前C区变异的病例亦有相似的抑制病毒和抗肝炎作用。 要取得HBeAg血清转换时间要长，在此过程易出现病毒变异,Lamivudine耐药，肝炎再发作。,治 疗,治 疗,3. 其它的抗病毒药 如阿糖腺苷、无环鸟苷等在HBV-GN治疗中应用不多，其中阿糖腺苷是较强的病毒DNA聚合酶抑制剂，但有较强的神经肌肉毒性。胸腺肽主要诱导T细胞分化成熟，增强淋巴细胞对丝裂原的应答，增强细胞因子生成，增强B细胞的抗体应答。利巴韦林联合干扰素常用于HCV-GN.,新型抗病毒药物,Adefovir Tenofovir:也是一种核苷衍生物. 原用于HIV高效抗逆转病毒的治疗,小剂量(10mg)和Lamivudine一样,有很好抗HBV作用. 目前主要用于治疗Lamivudine变异的病毒株. review of a novel acyclic nucleoside analogue Int J Clin Pract. 2004 Sep;58(9):877-86,抗病毒联合治疗,干扰素联合Lamivudine. Clinical study of lamivudine and interferon combinate administration to inhibit hepatitis B virus replication. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2004 Oct;12(10):593-6. Alpha interferon and lamivudine combination therapy for chronic hepatitis B in children. Pediatr Int. 2002 Aug;44(4):404-8. Adefovir联合干扰素 主要治疗Lamivudine变异的病毒株.对乙肝治疗没有优势. Intervirology.2004,47(6):362-369,治 疗,疫苗: 上海地区大宗乙肝疫苗免疫前后比较 Pediatr nephrol.2003 Dec;18(12):1216-1219 南非国家乙肝疫苗免疫6年前后比较 Arch Pediatr Adolesc Med.2003 Dec;157(10):1025-30,治 疗,骁悉（MMF） MMF是IMPDH的抑制剂，可以阻断病毒DNA形成. MMF可通过清除dGTP和GTP降低病毒多聚酶活性. 可以抑制HBV DNA整合入宿主细胞. 初步观察单独使用或与Pre. CSA合用不影响HBV复制. MMF 1g Bid联合IFN治疗一例HCV相关的MPGN肾病获得完全缓解. Transplantation, 2001; 72 (6): 1165-1166 Nephrol Dial Transplaut, 2001, 16:869871,MMF治疗乙肝相关肾炎的前瞻性对照研究,入选标准 排除标准 退出 疗效评估、安全参数 分组,治疗方案,无复制组： (1) 单用糖皮质激素 (2) MMF+糖皮质激素 复制组： (1) 拉米呋定 (2) MMF + pre +拉米夫定 所有患者均有用药前肾活检资料，且结束时最少一半病例有肾活检。,用药剂量： MMF：初始1.52.0 g/d. Bid. 3月症状改善后减少为1.0/d 6个月后为0.5g/d，疗程12月 Pre：初始0.8mg/kg/天，8-10周减量，6个月后减至维持量10mg/d。 拉米呋定：100mg/d po12月 合并用药，除ACEI及ARB外，是它降压药和保肝药可使用。,预 后,和原发性肾小球肾炎一样，HBV-GN预后也与病理类型相关。 HBV-MN预后较好，尤其儿童病例多能自发缓解。自发缓解通常发生在血清转换之后。 HBV-McGN预后较差，较常进展至肾功能不全. Clin Nephrol. 2001,55(!):25-30 Pediatr Nephrol, 2003; 18(1):23-8 Ann Trop Pediatr, 2002; 22(3)261-6,HBV-GN治疗小结,一般不主张用免疫剂抑制(激素及细胞毒药). 抗病毒治疗仍然是主要手段.合适的剂量与疗程.变异病毒株可予新抗病毒药如Adefovir治疗. 多种联合抗病毒治疗并没有优势. 血浆置换仅用于活动的严重HBV-PAN. 骁悉加小剂量激素可能有一定作用.但要密切观察副作用.,肝硬化肾损害,肝硬化对肾脏的损害主要通过： 肝硬化性肾小球硬化症，或肝硬化性IgA肾病 肾小管性酸中毒，肝细胞抗原与Tamm-Horsfall蛋白有交叉性抗原 肾小球滤过率下降 钠排泄减少，钠潴留（继发醛固酮增多症）,肝硬化性肾小球硬化症(肝硬化性IgA肾病) 肝硬化患者常合并以IgA沉积为主的肾小球疾病，特别是酒精性肝硬化，有报导可高达50-70%。,发病机理： 1. IgA生成增多，血中IgA及IgAIC增多。 2. 肝硬化对肝脏清除CIC (包括IgAIC) 及选择性转运多聚IgA增多。 3. 单核巨噬系统吞噬功能受抑。,病理改变 绝大多数表现为IgA肾病 Gallard归纳四大特征： 系膜区有以IgA为主的沉积，可伴有的IgM. IgG. C3沉积 系膜基质增宽，可插入或双轨征或类似GBM增厚样变化 系膜区和(或)毛细血管壁电子致密物沉积 基底膜或沉淀物内有圆形稀疏区,临床表现： 大多呈隐匿性，有临床症状者很少 多表现为肝硬化征伴尿检异常，蛋白尿，血尿，肾综、高血压、肾功能损害等。 不同病理类型有不同程度表现,治 疗,无需特殊治疗 以护肝为主，防止肝功能恶化，防止肝肾综合征 少数肾功能急剧变化者应行肾活检后寻相应治疗。,肝肾综合征（HRS）,概念：广义的HRS指所有伴有肝脏疾病的肾损害。狭义：严重肝病晚期合并肾功能衰竭，包括ATN和功能性肾损害。是严重肝病时，由于肾脏低灌注引起的肾前性急性肾功能衰竭。,特 点： 常有严重的肝病，如肝cir失代偿期，暴发性,重症肝炎等。有过度利尿，大量放腹水，消化道出血等诱因。,是一种可逆性的功能性损害 将患者肾脏移植给无肝cir患者，可发挥正常功能 移植正常肝脏给本病患者可使本病逆转。 The Kidney. 4rd Vol I, 1991; 1037-1039 N Engl J Med 1973; 289:115,用同位素，血管造影等技术观察本病严重的肾血流量不足.,病 理,肾组织基本正常，少数有轻微的胆汁性管型或轻度小球硬化征，但不足以解释