课件：糖尿病肾病早期诊断指标.pptx

糖尿病肾病早期诊断指标,目 录,糖尿病肾病的传统Mogensen分期,按照蛋白尿水平分为A1-A3(取消微量/大量蛋白尿的说法) 按照GFR分为G1-G5(G3a/G3b新增),2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南,2012KDIGO对慢性肾脏病最新分期,预后：绿色：低风险（如没有其他肾病标准，则无CDK）；黄色：风险轻 度增加；橙色：高风险；红色：极高风险,评价白蛋白尿的不同指标,AER：白蛋白排泄率 ACR：白蛋白/肌酐比值,2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南,首次筛查始于 1型糖尿病诊断后5年 2型糖尿病诊断确立后 此后应每年筛查糖尿病肾脏疾病 筛查应包括 尿白蛋白排泄率(ACR/AER) 血清肌酐水平估计肾小球滤过(eGFR) 如有CKD，需进行分期 3个月间多次测量尿白蛋白排泄率需有2次以上异常，排除感染等其他因素，方可考虑诊断蛋白尿,糖尿病肾病防治专家共识(2014版) 中国2型糖尿病防治指南(2013版),指南中对糖尿病肾病筛查的建议：,目前DN主要筛查指标为白蛋白尿和eGFR,目 录,微量蛋白尿为公认的早期肾病诊断指标,白蛋白尿为肾小球损伤标志物，代表着器官的早期损伤 多年来被公认为T1DM和T2DM患者肾功能衰退的早期诊断指标，以及糖尿病患者微血管、大血管病变的危险因素,该研究对5449名平均年龄5314岁的日本DM患者随访至少5年发现升高 ACR与患者未来eGFR相关，甚至尽管ACR尚在正常范围,Babazono T, et al. Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1518-20.,* 与ACR5mg/g组相比，P0.05,微量蛋白尿增加糖尿病患者ESRD风险及全因死亡率,Newman DJ,et al. Health Technol Assess.2005 Aug;9(30):iii-vi, xiii-163.,ESRD发生风险,全因死亡率,T1DM,T2DM,减少蛋白尿可延缓肾功能恶化,Heerspink HJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2015 Aug;26(8):2055-64.,一项荟萃分析纳入21项临床研究，共有患者78,342例，包括4183例ESRD事件，平均首次蛋白尿测定时间为6个月 积极控制蛋白尿，可使ESRD发生风险降低17%（95%CI，0.8-0.25）,微量白蛋白尿的转归-T1DM,该研究通过汇总各项观察性研究发现：长期随访过程中，只有一部分伴有微量蛋白尿的T1DM患者进一步进展为临床肾病，而有相当一部分患者可以维持或逆转,Caramori ML, et al. Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408.,微量白蛋白尿的转归-T2DM,针对T2DM患者观察性研究结果类似,Caramori ML, et al. Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408.,肾脏结构改变可能先于蛋白尿,66名平均病程在10年以上的T1DM患者按照蛋白尿情况分为Group1-4，发现这些患者较同龄的非糖尿病患者相比，肾小球基底膜厚度(GBM)和系膜体积分数(Vv)均有改变,同年龄对照组,Caramori ML, et al. Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408.,部分患者无蛋白尿但GFR下降,对534例T1DM进行了平均8年的随访观察，发现正常蛋白尿的TIDM患者中有10%出现早期肾功能下降（进行性eGFRcr-cys下降，至少3.3%每年）；6%出现肾功能不全（CKD-EPI3）；且有1例ESRD事件,Krolewski AS , et al. Diabetes Care. 2014;37(1):226-34.,出现早期肾功能下降患者的eGFRcr-cys变化情况；红色线条为发生大量蛋白尿；E：ESRD,早期进行性 肾功能下降,小 结,需要更早更灵敏更特异的糖尿病肾病早期诊断指标 更需要能够有效预测肾功能恶化的指标,目 录,糖尿病肾病早期诊断指标,肾小球损伤指标 尿IV型胶原 尿转铁蛋白 尿铜蓝蛋白,肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶 (NAG),氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体(TNFR),其他诊断指标 尿酸 尿蛋白组学 代谢组学,尿IV型胶原,IV型胶原是基底膜的主要成分，在肾小球和肾小管中均有表达 IV型胶原分子量约540 kDa，不被肾小球滤过，尿中IV型胶原水平很少受血清水平影响 尿中IV型胶原水平可以反映受损肾脏基质合成/降解的速率,该研究纳入231名40岁以下伴/不伴微量蛋白尿的T1DM患者，随访7.4年 单变量相关分析结果示，尿IV型胶原与eGFR变化率显著相关（r=-0.169，P=0.01） 尿IV型胶原可独立于微量蛋白尿预测eGFR变化率,Morita M,et al. Am J Kidney Dis.2011 Dec;58(6):915-20.,尿IV型胶原预测T1DM患者肾功能恶化，预测作用独立于微量蛋白尿,T4C：尿IV型胶原 ACR：蛋白尿-肌酐比率 A：不同水平T4C与ACR时的eGFR变化率 B：经年龄，性别，糖尿病病程等因素校正后不同水平T4C与ACR时的eGFR变化率 * 与正常T4C和ACR相比，P 0.05,该研究纳入日本254名T2DM患者，其中185名无蛋白尿，69名伴有微量蛋白尿平均随访时间8年，研究结果示： 基线尿IV型胶原水平在伴有微量蛋白尿患者中较高，与尿2-MG，舒张压、eGFR和ACR相关 多因素回归分析显示，患者每年eGFR的下降与基线尿IV型胶原水平、基线eGFR和高血压相关,Araki S, et al. Diabetes Care 2010 Aug;33(8):1805-10.,尿IV型胶原预测T2DM患者肾功能恶化，预测作用独立于微量蛋白尿,8年随访研究发现，基线尿IV型胶原水平与未来糖尿病肾病分期进展无关，但与eGFR下降相关（r=-0.34，P0.001）,N= 正常蛋白尿 M= 微量蛋白尿 L= 低于尿IV型胶原的中位临界值 H=高于尿IV型胶原的中位临界值 * 与N+L相比，P 0.01,Araki S, et al. Diabetes Care 2010 Aug;33(8):1805-10.,尿IV型胶原的预测作用独立于微量蛋白尿,正常蛋白尿的患者中，尿IV型胶原高于临界值的患者eGFR变化率显著低于低尿IV型胶原的患者,尿转铁蛋白与尿铜蓝蛋白,转铁蛋白分子量为76.5kDa，与白蛋白接近；但等电点高于白蛋白（等电点：血清白蛋白 4.7-4.9；转铁蛋白 5.6-6.6），因此表面阴离子较少，更易穿过肾小球基底膜电荷屏障滤过到肾小囊中 受损肾脏中，尿转铁蛋白可能比白蛋白更早更多出现,转铁蛋白,铜蓝蛋白,铜蓝蛋白分子量为132kDa，与体内铜和铁的运输代谢过程相关 肾功能受损时铜蓝蛋白可从肾小球毛细血管壁排出 糖耐量异常及糖尿病患者中铜蓝蛋白排泄率升高,尿转铁蛋白和尿铜蓝蛋白的升高早于微量蛋白尿,有两项研究发现，T2DM患者出现尿转铁蛋白及铜蓝蛋白升高比微量白蛋白更早,Narita T, et al. Diabetes Care 2004;27:117681. Narita T, et al. Diabetes Care 2006;29:1424.,糖尿病肾病早期诊断指标,肾小球损伤指标 尿IV型胶原 尿转铁蛋白 尿铜蓝蛋白,肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶 (NAG),氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体(TNFR),其他诊断指标 尿酸 尿蛋白组学 代谢组学,肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP),L-FABP主要表达在肝、小肠和近端肾小管细胞中 已有研究证明在各种原因引起急性肾损伤时，肾小管细胞膜通透性改变促使L-FABP溢出 尿L-FABP水平可作为肾小管损伤的标志物,Panduru NM,et al. Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):2077-83.,L-FABP可作为T1DM患者肾功能的独立预测因素,本研究共纳入2,246例T1DM患者，其中无蛋白患者1,549例，微量蛋白尿患者334例，大量蛋白尿患者363例，对照组纳入非糖尿病患者208例，随访时间5.8年,A 尿L-FABP水平与尿白蛋白排泄率相关，各组间尿L-FABP水平基线值均存在显著差异（P0.001） B 各组中肾病进展的患者尿L-FABP水平均显著高于无进展患者（P0.001） 尿L-FABP可作为T1DM患者DN各阶段肾脏功能的独立预测因素,尿L-FABP在无蛋白尿的T2DM患者中升高,研究纳入140例T2DM患者和412例健康受试者，并对其中104例患者进行了4年的随访,Kamijo-Ikemori A , et al. Diabetes Care.2011 Mar;34(3):691-6.,尿L-FABP水平与糖尿病肾病的严重程度相关，组间存在显著差异；正常蛋白尿组患者的尿L-FABP水平显著高于健康受试者 研究基线时的高尿L-FABP水平与糖尿病肾病的基本进行具有相关性（HR=5.206；95%CI，2.425-21.883）,2019/8/25,28,可编辑,嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1 ),NGAL属载脂运载蛋白家族，分子量为25KDa，其主要作用包括结合与运行小疏水分子，参与细胞凋亡与免疫调节 NAGL主要储存在中性粒细胞中，其他组织中水平较低 NAGL可作为急性肾损伤的诊断标志物,NGAL,KIM-1,KIM-1是肾近曲小管上皮细胞表达的跨膜糖蛋白 KIM-1在正常肾脏中检测不到，而在受损后再生的近曲小管上皮细胞中表达显著增强,该横断面研究共纳入58名无蛋白尿，45名微量蛋白尿和45名大量蛋白尿T1DM患者及55名对照组 尿NGAL和KIM-1在无蛋白尿T1DM患者中升高 尿NGAL与T1DM患者的eGFR呈负相关,Nielsen SE, et al, Diabet Med.2010 Oct;27(10):1144-50.,尿NGAL/KIM-1在无蛋白尿的T1DM中升高且与eGFR水平相关,177名伴有蛋白尿的T2DM患者经过3.5年随访 基线尿NGAL和KIM-1水平与患者未来eGFR下降正相关,Nielsen SE, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2012 Jul;97(1):71-6.,基线尿NGAL和KIM-1水平与eGFR每年下降情况,尿NGAL/KIM-1水平可预测T2DM患者eGFR下降速度,N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶(NAG),N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶(NAG)是一种溶酶体水解酶，主要存在于肾近曲小管上皮细胞 分子量较大（140KDa），当肾小球功能正常时，不易被肾小球滤过 各种原因引起肾实质损伤时，尿NAG水平升高；DN早期尿NAG排出量即增加，可早于微量蛋白尿预测DN发生,无蛋白尿的T1DM中尿NAG水平升高,研究共纳入363例无蛋白尿的T1DM患者，296例微量蛋白尿的T1DM患者及38例健康受试者，并进行了两年随访,T1DM患者尿NAG水平显著高于健康受试者，无蛋白尿的T1DM患者可见尿NAG水平升高,Vaidya VS, et al.Kidney Int. 2011 Feb;79(4):464-70.,2年随访研究结果示，基线尿NAG水平与微量蛋白尿的缓解相关,2年随访中蛋白尿缓解的频率随基线NAG水平相关，基线NAG水平越低，蛋白尿缓解的频率越高,Q1-Q4:NAG的四分位范围，Q1 5.7 (U/g cr),Vaidya VS, et al.Kidney Int. 2011 Feb;79(4):464-70.,糖尿病肾病早期诊断指标,肾小球损伤指标 尿IV型胶原 尿转铁蛋白 尿铜蓝蛋白,肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶 (NAG),氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体(TNFR),其他诊断指标 尿酸 尿蛋白组学 代谢组学,8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG),8-OHdG是DNA氧化损伤产物，是自由基诱导的DNA主要损伤形式之一 8-OHdG经尿排泄而不被进一步代谢，故尿8-OHdG水平是评价氧化应激状态的敏感指标,Xu GW, et al. J Pharm Biomed Anal.2004 Sep 21;36(1):101-4.,研究分析了69例T2DM患者及30例健康受试者的24h尿液样本 研究结果示： 伴大量蛋白尿的糖尿病肾病患者尿8-OHdG水平显著高于健康受试者(P=0.018),且显著高于正常蛋白尿的糖尿病肾病患者(P=0.015) 尿8-OHdG排泄率与HbA1c水平显著相关(r = 0.287, P = 0.022),尿8-OHdG可反应肾功能状况，且与HbA1c水平相关,该研究纳入396名无蛋白尿或微量蛋白尿的T2DM患者随访5年 患者尿8-OHdG水平能够预测患者肾病发展情况：肾病进展的患者基线尿8-OHdG水平更高,在能够预测肾病进展的5个因子中，尿8-OHdG水平预测作用最强,Hinokio Y, et al. Diabetologia. 2002 Jun;45(6):877-82,尿8-OHdG可预测T2DM患者肾病发展,晚期糖基化产物(AGEs),高糖环境下体内积聚的AGEs是糖尿病慢性并发症的致病因素之一 AGEs修饰蛋白经肾小球滤过，在肾近曲小管处代谢分解，故尿中AGEs可能与肾小管早期损伤相关,尿AGEs水平与肾病进展同步，与蛋白尿水平相关,Coughlan MT, et al. Am J Nephrol. 2011;34(4):347-55.,研究包括68例T1DM患者和216例T2DM患者，并按照蛋白尿水平分成亚组（无蛋白尿组，微量蛋白尿组及大量蛋白尿组）,* 与无蛋白尿组相比，P0.05；# 与微量蛋白尿组相比，P0.05,尿AGEs水平可预测肾病进展 尿AGEs水平与蛋白尿水平显著相关（P0.0001）,血浆AGEs预测T1DM患者肾脏结构改变,该研究纳入103名无蛋白尿的T1DM患者随访5年，按照肾脏基底膜厚度(GBM)变化的程度不同将患者分为快速进展组(FP)或缓慢进展组(SP) 结果发现患者血浆AGEs水平在FP和SP组显著不同，且AGEs水平与患者肾脏结构改变间存在相关性,AGEs为MGHI(3- 脱氧葡萄糖醛酮和甲基乙二醛氢化咪唑啉酮),Beisswenger PJ, et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3234-9.,肿瘤坏死因子受体(TNFR),TNFR是肿瘤坏死因子（TNF）的作用受体，存在于不同类型的正常或肿瘤细胞表面，有两种类型（TNFR1和TNFR2） 有研究显示，血浆中两种TNFR的水平与GFR有相关性，且独立于蛋白尿 TNFR可能成为糖尿病肾病进展的预测指标,TNFR与T1DM患者肾功能恶化相关,该横断面研究纳入363名无蛋白尿(NA)和304名蛋白尿(MA)T1DM患者 研究结果示，sTNFR水平与GFR下降相关 多元回归模型显示，sTNFR1和sFAS水平可以解释41%的GFR下降，增加年龄和AER两个变量后可解释45%的GFR下降,Niewczas MA, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jan;4(1):62-70.,TNFR预测T2DM患者肾功能恶化,该研究纳入410名伴/不伴蛋白尿的T2DM患者随访12年，研究结果示，TNFR是患者是否发展为ESRD的独立风险因素,Niewczas MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2012 Mar;23(3):507-15.,糖尿病肾病早期诊断指标,肾小球损伤指标 尿IV型胶原 尿转铁蛋白 尿铜蓝蛋白,肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶 (NAG),氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体(TNFR),其他诊断指标 尿酸 尿蛋白组学 代谢组学,该研究在纳入355名肾功能正常且伴有微量白蛋白尿的T1DM患者随访4-6年,血清尿酸预测可T1DM患者肾功能恶化，但不能预测患者蛋白尿的发展,GFR下降,Ficociello LH, et al. Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1337-43.,肾功能下降,蛋白尿进展,蛋白尿缓解,ESRD风险随血尿酸水平下降而降低,RENNAL研究post-hoc结果表明，伴有蛋白尿的患者在服用洛沙坦6个月后血尿酸水平下降者，其发生肾脏事件的风险也降低,Miao Y, et al. Hypertension.2011 Jul;58(1):2-7.,CKD患者尿蛋白组学与正常人不同,Good DM, et al. Mol Cell Proteomics.2010 Nov;9(11):2424-37.,CKD273可预测DM患者肾病进展,该研究纳入16名1型糖尿病人和19名2型糖尿病人，病