课件：合理使用抗生素.ppt

如何合理使用抗菌药物,三峡大学第一临床医学院,前 言,感染性疾病目前仍是临床最常见的疾病之一。它严重威胁着人类的健康和生命 抗菌药物临床应用现状堪忧 各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一 目前已用于临床的抗菌药品200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍 据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21-57% 2001年全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57%（个别高达97%），联合用抗菌药者占41% 国内门诊普通感冒患者中约75%患者使用了抗菌药 外科患者手术前预防用抗菌药者达95%,临床抗感染治疗现状,预防性用药失控（特别是外科系统与门诊） 社区获得性感染滥用抗生素特别是大环内酯类、三代头孢类；病毒感染预防性抗菌过度；住院患者对厌氧菌诊断不足 严重感染危重病人延迟治疗、治疗不足现象普遍。或升阶梯、或盲目频繁更换治疗方案 静脉用药比例过高（直到出院）极少序贯治疗 留送标本不当（组织学证据少-如一经膀胱镜诊断者）和解读报告困难（体内外差异） 缺乏本地药敏资料和经验性方案，新理念、新进展、新指南应用延迟（常需学术带头人推广） 基层高端抗生素仿制品使用混乱，三代头孢尤甚 真菌感染增多，但如何界定感染和定殖？如何掌握预防用药指正问题多多。,非临床因素抗菌药物滥用,在农业和畜牧业中，抗生素及合成抗菌药物的使用亦十分普遍。所生产的抗生素及合成抗菌药物用于人类疾病治疗和农牧业各占50。在农牧业领域中，其滥用率高达4080。 平常老百姓自用抗菌药物，任意服用抗生素或合成抗菌药物的做法，正是抗生素广泛滥用的主要原因之一，也是加速致病菌耐药性迅猛发展的重要基础。,不合理应用抗菌药的后果,治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等 另据报告 我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40%系滥用造成 我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物至聋，其中95%以上由于应用氨基糖苷类药物 1998年统计 我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿,感染领域过去几十年中问题和教训,一方面对耐药菌流行出现惊人的增加 美国，院内感染2百万/年，其中耐药50-60% ICU病人中30%发生院内感染 另一方面，不适当的抗菌药物治疗的普遍存在，结果是临床治疗失败增加,临床医生需要知道的,（一）抗菌药物的作用机制 （二）抗菌药物应用的基本原则 （三）抗菌药物的联合应用 （四）耐药性的对策 （五）PK/PD与药物的选择 （六）优化抗菌治疗的概念,抗菌药物的作用机制,干扰细菌胞壁的合成，使细菌不能生长，繁殖 损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用 影响细胞的蛋白质合成， 使细菌丧失生长繁殖的 物质基础 影响核酸的代谢，阻碍 遗传信息的复制,（二）抗菌药物的临床应用基本原则,1、尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏 试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 2、根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应症、不良反 应等结合药源价格等选用抗菌药物 3、按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患 者 4、抗菌药物需避免应用或严加控制的情况预防用药、 局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查 明者等 5、适当的给药方案、剂量和疗程 6、综合性治疗措施,抗菌药物选择,不能单凭医生个人用药习惯，偏好，主观臆断。 应根据病原学分布和细菌耐药流行病学规律和现状 根据药代学（PK）和药效学（PD）参数,微生物学资料； 抗菌谱要足以覆盖可能导致感染的所有病 原体 (单药治疗和联合治疗)； 剂量、用药频率和持续时间； （PK/PD） 穿透性(要考虑药物是否能进入细胞内)； 时机(要在发病后8小时内给药)； 毒性(要考虑到对各脏器的影响)； 产生耐药性的危险；,怎样合理应用,抗菌药物的预防应用误区,临床上常采用预防用药的一些情况： 发热 上感 其他病毒性疾病-麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等 昏迷 休克 慢支 中毒 心力衰竭 肿瘤 激素应用 粒减（各种原因引起） 上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致 耐药菌感染,抗菌药物的治疗误区,任意联合应用 低剂量使用 长程使用 严重感染时，未使用降阶梯治疗 没遵循药敏试验,（三）抗菌药物的联合治疗,抗菌药物联合应用的结果 协同作用 1+12 相加作用 1+1=2 无关作用 1+1=1 拮抗作用 1+11 联合用药的目的是获得协同作用或相加作 用，避免拮抗作用,抗菌药物协调的机制,1、两药的作用机制相同-如SMZ-TMP 2、两药的作用机制不同 青霉素类与氨基糖苷类治疗肠球菌感染 两性霉素B与氟胞嘧啶、唑类与棘白菌素 3、B内酰胺类联合应用酶抑制剂（克拉维酸， 舒巴坦，三唑巴坦） 4、抑制不同的耐药菌群-如抗结核药,联合用药的条件,抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感人尤为重要 联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者 病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协调或累加 两者具相似的药代动力学特性,联合用药的适应症,病原未查明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重感染 单一抗菌药物不能有效控制的混合感染 需较长期用药细菌可能产生耐药者 联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少 其他-加用易于渗入某些组织（如CNS，骨）的药,以更好的控制感染,可能有效的抗菌药物联合应用（1）,病原菌 可能有效的抗菌药物联合 备注 草绿色链球菌 青霉素+链霉素（或庆大 用于心内膜炎 霉素） 患者 肠杆菌属 氨苄西林+庆大霉素；万古+ 用于血流感染 丁卡（或庆大） 及心内膜炎 金葡菌MSSA 氯唑西林+庆大霉素 同上 B内酰胺酶抑制复方 MRSA 万古霉素+磷霉素或利福平 用于MRSA感染 李斯特菌属 氨苄西林（或青霉素)+庆大霉素 结核分枝杆菌 利福平+异烟肼+吡嗪酰胺 利福平+异烟肼,可能有效的抗菌药物联合应用（2）,病原菌 可能有效的抗菌药物联合 备注 布鲁菌属 四环素+链霉素（或庆大霉素） 本病易发，宜用多个 利福平+多西环素 疗程 肺炎克雷伯菌 氨基糖苷类+头孢菌素类 适用于严重感染者 （第三或四代 ） 铜绿假单胞菌 氨基糖苷类+哌拉西林（或头孢 联合药敏有重要 他啶，或头孢吡肟） 参考价值 氨基糖苷类+PIP/TAL（或 适用于严重感染者 CPZ/SUL） 氨基糖苷类+亚胺培南 新型隐球菌 两性霉素B+氟胞嘧啶 两性B剂量宜酌减 肺孢菌 SMZ+TMP,不合理联合用药的后果,使耐药菌株增多 使疗效减少 不良反应增多（毒性反应、过敏反应） 二重感染发生的机会增多 浪费药物，增加医药费用 给人以虚假的安全感，贻误正确治疗,(四)细菌对抗菌药物的耐药性,抗菌药物应用目的原则： 提高治愈率 防止耐药性,治疗过程中死亡 治疗72小时后仍有持续发热 治疗48小时后仍有持续菌血症,抗菌治疗失败的定义,原因：1误将非感染性疾病判断为感染性疾病 2 选用的抗生素未能覆盖致病菌 3产生耐药性,天然或固有耐药性;即耐药于某种细菌固有的特点。如肠球菌属对头孢霉素类天然耐药 获得性耐药性。由于细菌获得耐药基因使原来的敏感细菌变为耐药，是目前临床上最主要的耐药问题,革兰阴性菌会对 所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？,这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属 铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属,分布广泛 分离率日益增高 耐药形势严峻,1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%* 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%*,非发酵菌分离率日益增高,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,主要非发酵菌,* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢，有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。,贾文祥主编. 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005.,铜绿假单胞菌和不动杆菌 临床最常见的两类非发酵菌,不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、 大小(0.61.0) m(1.01.6) m 的杆状(球杆状)细菌。 图中显示的是鲍曼不动杆菌。,陈翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期,MDR,MDR（多重耐药） 5/7 指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。 PDR（泛耐药） 7/7 指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,什么是MDR？,哪些细菌容易发生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,抗生素滥用,细 菌 耐 药 机 制,灭活酶或钝化酶的产生，如-内酰胺酶使-内酰胺类抗生素耐药 抗生素的渗透障碍。由于细菌的细胞壁或细菌膜通透性改变，抗生素无法进入细胞内达到作用 抗菌药物的外排;细菌能将进入胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外 靶位改变：细菌改变抗生素与核糖体结合部位，抗拒药物不能与其靶位结合,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,（五）PK/PD与治疗药物选择,PK（pharmacokinetics)： 药物代谢动力学： 是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。 是机体对药物的处理过程。 相关参数：,Cmax,AUC,PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。 研究药物对机体内致病菌的作用。 相关参数：,PK/PD,MIC,抗生素的临床疗效,药物进入体内,药代动力学PK,药效动力学PD,抗菌效果,吸收 分布 代谢 排泄,MIC/MBC 时间/浓度依赖杀菌模式 抗生素的后效应,细菌计数：细菌清除率 临床疗效：临床症状、体征、WBC 病死率：,抗菌药物的药效学（PD）,最低抑菌浓度（MIC）：指抑制细菌生长所需的最低浓度 最低杀菌浓度（MBC）：抗菌药物使试验药初始的活菌浓度减少99.9%及其以上所需的最低浓度 MBC50，MBC90分别代表杀灭50%，90%菌株所需抗菌药物浓度,2019/8/24,39,可编辑,防止细菌耐药突变浓度（MPC） 和突变选择窗（MSW）,MPC是指抑制细菌耐药突变的最低浓度 细菌的耐药突变频率为10-7-10-8，在接种菌量为1010cfu/ml的琼脂平板上测定，以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗（MSW）,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,突变选择窗,防突变浓度,有效预防耐药产生”防突变浓度”的作用；王进、肖永红 医学论坛报 2005年6月30日，第31卷24期, MPC 有效，无突变 MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，无突变,浓度,菌量,不同药物浓度曲线(上)下细菌的生长(下)示意图,抗菌药物后效应（PAE）,细菌和抗菌药物短暂接触，为药物浓度下降至MIC或消除后，细菌的生长仍然受到抑制的效应,血药峰浓度（Cmax）,血药峰浓度Cmax对于浓度依赖性药物如氨基糖甙类，氟喹诺酮，两性霉素B类其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，可以通过提高Cmax来提高临床疗效,药时曲线下面积（AUC）,在Cmax与MIC之间的面积称为AUC 对时间依赖性且PAE较长抗菌药物，PK/PD评价指标是AUC。一般以24小时AUC与MIC比值表示。肺炎链球菌下呼吸道感染AUC24h/MIC达25-63，即可获良好疗效。,如何将PK与PD结合应用临床(PK/PD),Time,Conc.,Cmax = Peak,MIC,PAE,- RD Moore et al, J Infect Dis 155:93-9, 1987 - DN Gilbert, Antimicrob Agents Chemother 35:399-405, 1991 - DP Nicolau, Infection 29 (Suppl 2:11-5, 2001,AUC,？%,抗菌药物PK/PD分类,依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为三类,浓度依赖性抗菌药物,时间依赖性抗菌药物,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，菌的作用越强。 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B,评价药物疗效主要参数为Cmax/MIC,AUC/MIC.,大多数的-内酰胺类药物：青霉素类、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类、林可霉素类、大环内酯类、万古霉素、磺胺类。,时间依赖性抗生素,TMIC与疗效： 致死性肺炎球菌感染的动物模型， 青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度 TMICMIC40-50% Mortality 10%,抗菌药物PK/PD研究及分类,时间依赖性且PAE较短的抗菌药物包括多数-内酰胺类，林可霉素，红霉素，克拉霉素，克林霉素等。药物浓度维持在病原菌MIC以上的时间是病原菌清除的关键。当浓度达到MIC4-5倍时，杀菌速率已达饱和。而血清和组织浓度低于MIC时细菌很快又开始生长，决定这类抗菌药物的PK/PD参数是TMIC%。即血药浓度达到或超过MIC持续时间占2次给药间隔时间的百分比。 TMIC%40-50%（青霉素40%，头孢霉素50%）才能达到85%以上细菌清除率，重症达到70%,PK / PD parameters,（g/mL）,MIC,Time above MIC,使40-50%的给药间隙时间的血药浓度能维持在细菌的MIC以上（TMIC在40-50%），临床疗效为最好。,Time above MIC,时间依赖性-有持续时间较长PAE抗菌药物,有阿奇霉素，四环素类，碳氢酶烯类，糖肽类和氟康唑等。这类药物抗菌活性和速率达峰后，由于PAE的作用而呈现持续效应。决定这类药物疗效的PK/PD参数不是TMIC%，而是24小时药时曲线下面积（AUC)与MIC的比例。用药目标是延长药物接触时间，并允许药物浓度在给药间歇相当大的时间区内低于MIC.,（六）优化抗菌治疗,是近年国际抗菌治疗的新趋势 强调： A 据感染类型和个体化给药 B 在了解流行病学和病原菌分布基础上用药 C 据药物特点和PK/PD-MIC选药 D 减少定植菌，减少对医疗环境的影响,关于合理应用抗菌药物的提法,3R: Right Patient Right Time Right Anticotic 3D: Drug Dosage Duration,整合概念：优化抗菌治疗,2R+2D+2M 2RDM Right Patient 有指证的病人 Right Anticotic 合适的抗生素 Drug DOSE 药物,效量及其分配，即方案 Maximal clinical outcome 尽可能好的临床结果 Minimal Resistance 尽可能低的耐药,临床抗菌药物的合理使用,-内酰胺类（青霉素，头孢霉素类）参数TMIC，必须按药物半衰期所折算给药时间，不能随意延长。一般每日用药2-3次，必要时还应增加给药次数以缩短给药间歇，增加剂量不如增加给药次数有效。 碳氢酶烯类：亚胺培南（泰能） 美罗培南（美平） 参数TMIC(一般大于40%)，但由于其有PAE，当重症感染时TMIC需达到70%以上，增加剂量，缩短给药时间，延长滴注时间（2-3h）均可增加疗效。,糖肽类抗菌药物-万古霉素,属时间依赖性药物，对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4小时内最明显，有效血浓度可维持6小时。万古霉素的最佳杀菌浓度为4-5倍MIC。参数TMIC一般1g Bid，滴注时间1h。,优化抗菌治疗：目前可以借鉴和研究的策略,转换治疗（switching therapy） 循环治疗（cucling therapy） 抗生素干预（Antibiotic intervention） 降阶梯治疗（De-escalation treatment） 短程治疗（Abbreviated course treatment）,传统的治疗方案（升阶梯治疗策略）,先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治疗无效再换用活性更强的抗生素,新的治疗方案（降阶梯治疗策略）,早期强有力抗生素恰当治疗,在可能情况下降阶梯,改变之一,适当初始经验选择抗生素的重要性,1. Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. 2. Dupont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362. 3. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.,4. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. 5. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200. 6. Ruiz M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:119-125.,P = NS,P 0.05,P 0.001,P 0.001,P 0.05,P = NS,1,2,3,4,6,5,降阶梯治疗策略,第一时间 使用强有力、广复盖的抗生素 恰当治疗（剂量、给药方法） 根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯） 正确的疗程,选择起始适当抗生素治疗的原则,考虑可能的病原体,考虑当地流行病学,考虑患者之前接受的治疗,污染 or 定植 vs. 感染,抗生素方案,8天和15天抗菌治疗呼吸机相关肺炎 (续),Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,革兰氏阴性菌所致再感染,改变之二从长程到短程,转换疗法,目前常指抗菌药物治疗严重感染性疾病时，初期采用胃肠外给药（一般为静脉内给药），当病人的病情一经改善（通常在用药后35天），迅速转换为口服抗菌药物的一种给药方法。 一般是同一种药物不同剂型间的转换，也可以从高一级的抗菌药物转换为低一级的抗菌药，或同一级抗菌药的不同药物间的转换，又称为序贯疗法。但必须遵循从胃肠道外给药转换为口服给药这一原则。序贯疗法主要用于治疗社区获得性肺炎，泌尿系感染，骨髓炎、盆腔炎、重症呼吸道感染，皮肤和软组织感染。,抗菌药物的给药方法,给药途径-抗菌药物全身应用有口服，肌注或静脉给药 口服-适用于轻中度感染患者，应采用口服吸收完全、生物利用度高者（60%-90%以上）。常用者如氯霉素、多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、罗红霉素、复方SMZ/TMP、左氧氟沙星等 肌注-处理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注给药。但某些药物局部刺激性较强，需与局麻剂同用，并局部可有硬结形成影响吸收。四环素盐酸盐、红霉素乳糖酸盐、万古霉素、两性霉素B等不宜肌注 静脉推注或滴注-严重感染宜静脉给药,给药间隔时间 氨基糖苷类、氟喹诺酮类等浓度依耐性抗菌药，给药间隔时间可较长，每日给药次数可较少（1-2次）。B内酰胺类、大环内酯类等时间依赖性抗菌药给药间隔时间较短，需一日多次给药。 疗程 治疗急性感染通常宜用至体温正常、症状消退后3-4天 感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂 伤寒在热退后至少继续用药7-10天 布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程 溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少 于10天，以防止或减少风湿热发生 流感、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周 肺炎球菌肺炎 热退后3-5天;革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。军团菌、支原体、衣原体肺炎2-3周 单纯膀胱炎3-5天，急性肾盂肾炎2周，反复发作上尿路感染可延长至6周 急性前列腺炎10天，慢性1-3个月,不同病理情况抗菌药物的应用,肝功能减退时抗菌药物的应用 (1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类（除外酯化物）、林可、克林 (2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四、磺、酮康唑等 (3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类（头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南）、喹诺酮类（氟罗、环丙、氧氟、诺氟等） (4)主要经肾排泄 处理：不需调整剂量 氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏,肾功能减退时抗菌药物的选用,肾功能减退时剂量的调整依据 肾功能损害程度 抗菌药物肾毒性大小 药物的药代动力学特点 药物经血透或腹透清除的程度 药物选用： 1、用正常剂量或剂量略减- 大环内酯类-（红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素）、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。 2 、剂量需适当调整- 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧氟。 3、剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者做TDM- 氨基糖苷类、多黏（少用） 4、不宜应用-四环素类（多西环素除外）、呋喃类、奈啶酸,25的急慢性肾功能衰竭由药物引起,主要机制 对肾组织的直接作用 过敏反应，较多见，可能与、型过敏反应有关，一般引起肾小球肾炎、间质性肾炎和肾病综合症 尿路闭塞，磺胺类多见 抑制前列腺素合成，常在感染治疗中合并应用解热镇痛药，使肾血管收缩而致肾脏损害 药物毒性严重程度：新霉素卡那霉素庆大霉素丁胺卡那霉素妥布霉素 多粘菌素类、抗真菌类、两性霉素B都有较强肾毒性 内酰胺类中头胞噻啶对肾毒性明显 四环素类药物引起肾损害与剂量和原来肾功能有关,神经系统损害,主要发生中枢神经系统、听力、视力、周围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等，氨基糖甙类对听力的损害已引起重视，我国每年新增聋哑儿3万名左右，50与药物有关，其中怀疑氨基糖甙类者达83。 引起耳毒性作用分两类 (1)前庭功能损害，主要表现为眩晕和平衡失调 毒性频度为链霉素庆大霉素新霉素妥布霉素奈替霉素 （2）耳蜗神经损害，造成耳聋 毒性频度为新霉素卡那霉素紫霉素庆大霉素丁胺卡那霉素链霉素妥布霉素 大剂量青霉素静脉滴注可致癫痫样发作的“青霉素脑病” 四环素可致良性颅内压增高症,血液系统损害及其他,溶血性贫血可发生于应用青霉素、头胞菌素类、氯霉素及两性霉素B等药 青霉素、头胞菌素可导致维生素K合成障碍而致出血 长期使用头孢曲松、头孢噻肟等导致粒细胞缺乏 二重感染或菌群失调： 一般用药20天以内出现。常见致病菌：金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌及白色念球菌等。死亡率较高 过敏反应,抗菌药物临床应用管理办法,第二十五条 预防感染、治疗轻度或者局部感染应当首先选用非限制使用级抗菌药物；严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用类抗菌药物敏感时，可以选用限制使用级抗菌药物；严格控制特殊使用级抗菌药物使用。 第二十八条 具有中级以上专业技术职务任职资格的医师，经培训并考核合格后，方可授予限制使用级抗菌药物处方权。具有高级专业技术职务任职资格的医师，经培训并考核合格后，