课件：苏麦卡.ppt

消除水肿 纠正低钠 - SIADH篇,主要内容,低钠血症 苏麦卡（托伐普坦）产品介绍,低钠血症定义,低钠血症分类 容量,无症状 头痛 恶心 呕吐 乏力 意识混乱 厌食 肌肉痉挛 反射降低,无力 步伐不稳 头痛 恶心 呕吐 乏力 意识混乱 厌食 肌肉痉挛,低钠血症常见症状,1. Bagshaw SM et al. Can J Anesth. 2009;56:151-161. 2. Ghali JK. Cardiology. 2008;111:147-157.,血清 Na+ 130-135 mEq/L1,2,血清Na+ 120-130 mEq/L1,2,头痛 烦燥 昏睡 惊厥 脑疝 呼吸停止 死亡,血清Na+ 120 mEq/L1,2,引起低钠血症主要原因,高容量性低血钠 正常容量性低血钠 低容量性低血钠,SIADH定义,SIADH: Syndrome of inappropriate antidiuretic hormon ( 抗利尿激素不当分泌综合征) AVP (血管紧张素) /ADH(抗利尿激素)异常升高 没有影响尿液稀释的肾脏疾病 无明确非渗透型因素刺激AVP/ADH释放 首先在肺癌患者中发现 也称作SIAD ( Syndrome of inappropriate antidiuresis) 抗利尿异常综合征 血液中抗利尿激素不一定升高,AVP/ADH 受体,V1: 血管平滑肌 升压 V3: 垂体ACTH细胞 促进ACTH分泌 V2: 肾小管 抗利尿作用 VIII因子生成,AVP/ADH激活V2受体,正常情况AVP分泌调节,渗透压 血钠浓度 ,下丘脑渗透压感受器,血容量 血压(10-15%) ,位于心房和大血管的压力感受器,垂体后叶,血管加压素 ( AVP) 分泌,肾脏集合管受体,自由水重吸收 ,渗透压 血钠浓度 ,尿量减少,副 反馈,促进AVP分泌的因素,血渗、血钠升高 低血容量 显著的血压降低 (10% 15%) 疼痛 恶心，伴或不伴呕吐,SIADH 中AVP释放,两种原因导致AVP升高 垂体分泌增加 意外刺激，或调解点变化 异位AVP 分泌增加 如肿瘤 主要症状 水潴留（排出 摄入） 低钠 无明显水肿,致SIADH的原发疾病,可引起SIADH的药物,利尿剂（如氯磺丙脲等） 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和三环类抗抑郁药 抗精神病药物 非甾体类抗炎药（NSADIs） 抗肿瘤药物（如环磷酰胺等 ） 尼古丁 3，4-亚甲基-二氧-脱氧麻黄碱（MDMA或者“迷幻药”） 麻醉剂（如阿片类等） 血管加压素类似物，比如去氨加压素和催产素,慢性SIADH治疗,去除病因 （治疗原发病或停用相关药品） 限水不限盐 （负平衡 500ml/day） 去甲金霉素、尿素、碳酸锂 V2受体拮抗剂 （托伐普坦）,新希望 ！,目前主要普坦类药物,苏麦卡（ 托伐普坦） 世界上首个口服普坦类药物， 世界上首个高选择性V2受体拮抗剂 中国市场第一，也是迄今唯一普坦类药物,产品特性总结,18,2019/8/20,19,可编辑,药代动力学特征,代谢：CYP3A 排泄：全部通过非肾脏途径排泄 半衰期：12小时 血浆蛋白结合率：99% 达峰时间：口服托伐普坦后，血药浓度在2-4小时达到峰值 年龄增加对托伐普坦血浆浓度没有影响,苏麦卡 作用机理,苏麦卡临床试验,Salt1 & Salt 2,Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M et al: SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist for hyponatremia. N Engl J Med. 2006;355:2099-2112.,两个设计完全相同的多中心临床实验 美国42个中心 国际50个中心,SALT-1 and SALT-2 研究设计 (托伐普坦升高血钠研究),入选标准: 心衰,肝硬化和SIADH所导致的高容量性和正常容量性低钠血症 排除标准: 在研究过程中需要摄入盐治疗的患者 由于脑部创伤或手术后引起的急性和一过性低钠血症 由于原发性烦渴, 肾上腺功能不全和甲减而引起的低钠血症,在医院内 起始 15 mg QD,时间,如 血Na+ 136 mEq/L 且前24小时血Na+ 增加5 mEq/L 则增加剂量,在下列情况下, 为尽量减缓血钠升高过快所产生风险, 要暂缓增加或降低托伐普坦剂量, 并且增加水的摄入: 血 Na+ 145 mEq/L or, 在前24小时内,血 Na+增加 12 mEq/L 第一天的 8小时内Na+增加 8 mEq/L, 增加到30 mg/day , 然后60 mg/day 如果必要,SALT-1 and SALT-2 研究设计,Schrier RW et al. N Engl J Med. 2006;355:2099-2112.,SALT-1和SALT-2研究中患者基线特征,苏麦卡 (托伐普坦）能够提高并维持血 Na+ 浓度,27,SALT-1 and SALT-2 （两个平行进行的多中心、双盲、对照试验）的联合分析,基线血 Na+ 135 mEq/L,平均血Na+ (SD, mEq/L),142 140 138 136 134 132 130 128 126 124 0,治疗日,Day 1,苏麦卡 (托伐普坦)15-60 mg (n=213) 安慰剂 (n=203),*P0.0001 vs placebo.,*,*,*,*,*,*,*,*,2 3 4,11 18 25 30,基线,8h,Schrier RW et al. N Engl J Med. 2006;355:2099-2112.,SALTWATER,Tomas Berl,* Friederike Quittnat-Pelletier, Joseph G. Verbalis, Robert W. Schrier,* Daniel G. Bichet, John Ouyang, and Frank S. Czerwiec, for the SALTWATER Investigators *Division of Renal Diseases and Hypertension, University of Colorado Denver, Aurora, Colorado; Renal Division, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; Endocrine Division, Georgetown University, Washington, DC; Renal Division, Universite de Montre al, Montre al, Que bec, Canada; and Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., Rockville, Maryland J Am Soc Nephrol 21: 705712, 2010. doi: 10.1681/ASN.2009080857,背景介绍,是Salt 1 和 Salt 2 的延续研究 多中心、开放研究 主要观察在低钠患者的长期有效性和安全性 总随访时间为214周， 平均随访时间701天（1.9年；中位639天1.7年 为美国FDA、欧盟批准提供依据,病人入选和随访,评估是否符合入选 标准 （n=115),入选 （n=111), 其中： Salt-1: 16个托伐普坦组患者，22个安慰剂组患者 Salt-2: 40个托伐普坦组患者，33个安慰剂组患者,分配到治疗组 （n=111); 接受治疗 (n=111),没有入选进一步的延长试验 1年后（n=6), 2年后（n=3） 没有继续 (n=64) 失访 (n=2) 撤回知情同意书 (n=13) 不良反应或死亡 (n=30) 赞助方终止研究 (n=3) 患者符合退出标准，如肝移植 (n=7),安全性分析（n=111); 有效性分析 （n=110),治疗,随访,分析,延续试验中血钠水平持续维持在正常水平,苏麦卡有效升高血钠,中国注册临床试验,p0.0001,临床试验中常见不良反应（5%）, 安慰剂组(N=119) 托伐普坦组(N=122) AEs 例数 例次 发生率(%) 例数 例次 发生率(%) 合 计 41 52 34.45 68 110 55.74 口干 9 10 7.56 26 27 21.31 口渴 3 3 2.52 19 20 15.57 发热 3 3 2.52 12 12 9.84 血葡萄糖升高 3 3 2.52 12 12 9.84 心力衰竭 8 11 6.72 1 2 0.82 腹泻 6 6 5.04 6 6 4.92 头晕 2 2 1.68