年产1.5亿奥硝唑片剂工厂设计制药工程毕业设计正文.doc

前 言 片剂是将一种或数种药物与赋形剂混合均匀后，制成颗粒，用压片机压制成片状或异形片状的分剂量的固体制剂，可供内服或外用。 片剂剂量准确，体积小，携带便利，服用方便，适于大量生产；对有不良臭味，对胃肠道有刺激作用，与外界环境接触引起氧化、还原、分解、潮解的药物，可利用包衣技术加以避免和保护；片剂还便于运输和贮藏。药物制成片剂后，空气、光线、水分、灰尘等因素对其影响就很小。但片剂也有不少的缺点：片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂为慢，其生物利用度稍差些；儿童和昏迷病人不易吞服；含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。片剂的分类按给药途径，结合制备与作用分类如下。1. 内服片 是应用最广泛的一种，在胃肠道内崩解吸收而发挥疗效。压制片（素片）：指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成的片剂，一般不包衣的片剂多属此类，应用最广。如安胃片，参茸片等。包衣片：指压制片（常称为片心）外面包有衣膜的片剂，按照包衣物料或作用的不同，可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片等。如牛黄解毒片、银黄片、盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。长效片：指含有延缓崩解物料的药片，能使药物缓慢释放而延长作用。如长效氨茶碱片等。嚼用片：指在口内嚼碎后下咽的压制片，多用于治疗胃部疾患。如氢氧化铝凝胶片、酵母片等。2. 口含片 指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较久的药效，用于局部的消炎、消毒等。如四季青喉片、喉炎片、保喉片、麝香酮含片等。口含片比一般内服片大而硬，味道适口。3. 舌下片 指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。如硝酸甘油片、喘息定片等。此外，还有一种唇颊片，将药片放在上唇与门齿牙龈一侧之间的高处，通过颊粘膜被吸收，既有速效作用又有长效作用。如硝酸甘油唇颊片。4. 外用片 指阴道片和专供配制外用溶液用的压制片。前者直接用于阴道，如鱼腥草素外用片治疗慢性子宫颈炎、灭敌刚片治疗妇女滴虫病和滴虫性白带。外用溶液片将片剂加一定量的缓冲溶液或水溶解后，使成一定浓度的溶液，如供滴眼用的白内停片、供漱口用的复方硼砂漱口片和呋喃西林漱口片、供消毒用的升汞片等。外用溶液片的组成成分必须均为可溶物。5. 其他片（特殊片）微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，经压制而成的片剂，如牡荆油微囊片等。泡腾片：指含有泡腾崩解物料的片剂。可供口服或外用。如止泻1号片、滴净沸腾片等。多层片：指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物，可以避免复方药物的配伍变化，使药片在体内呈现不同的疗效或兼有速效与长效的作用。如用速效、长效两种颗粒压成的双层复方氨茶碱片。片剂是在丸剂使用基础上发展起来的，它创用于十九世纪40年代，到19世纪末随着压片机械的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等。中药片剂的研究和生产仅在50年代才开始，随着中药化学、药理、制剂与临床几方面的综合研究，中药片剂的品种、数量不断增加，工艺技术日益改进，片剂的质量逐渐提高。中药片剂在类型上除一般的压制片、糖衣片外、还有微囊片、口含片、外用片及泡腾片等。在片剂生产工艺方面逐渐摸索出一套适用于中药片剂生产的工艺条件，如对含脂肪油及挥发油片剂的制备，如何提高中药片剂的硬度、改善崩解度、片剂包衣等逐渐积累经验，使质量不断提高。此外，对中药片剂中药物的溶出速率和生物利用度等方面的研究，已在逐步开展。总之目前片剂已成为品种多、产量大、用途广，使用和贮运方便，质量稳定剂型之一，片剂在中国以及其他许多国家的药典所收载的制剂中，均占1/3以上，可见应用之广 奥硝唑化学名为a 1-(3-氯-2羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑是继甲硝唑、替硝唑之后第三代硝基咪唑类抗生素，该类抗生素只针对厌氧菌感染，以及原虫、滴虫感染等其作用机制是，使通过分子的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成，使受体螺旋组织结构断裂，阻断其转录复制而衰亡。过去类感染直使用甲硝唑、替硝唑防治。奥硝唑引入临床后，研究人员发现，与替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑类药物相比，该品抗感染优势明显。这是因为，奥硝唑药效持续时间长，其血浆消除半衰期为14.4小时，高于甲硝唑的8.4小时和替硝唑的12.7小时，可减少患者服药次，方便使用；致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑；在抗厌氧菌感染方面，奥硝唑的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，疗效优于甲硝唑和替硝唑；局部用药疗效好于甲硝唑和替硝唑。奥硝唑最早由美国hoffer.m等研制成功,于1969年5月25日获美国专利。随后hoffer.m等将其转让给hoffmann-larocheandco(瑞士)公司，roche公司于1977年1983年先后在德国、法国、意利、瑞士、澳大利亚、瑞典等国以商品名“tiberal”上市，剂型有片剂、胶囊剂和注射液。奥硝唑在细菌性阴道病治疗中作用明显，是治疗细菌性阴道病最有效的药物。此外，该品还可治疗子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染等。随着现代社会的发展，女性在社会中的政治、经济地位有了全面的提高，关爱这一群体的身心健康也成为社会赋予每一个国家的重要责任和义务。在全球范围内，妇科用药在药物学中成为了一个重要的组成部分。特别是新药的问世和产品结构的调整，带动了妇科用药零售市场的迅猛发展在各种妇科炎症治疗药物中，硝基咪唑类药物三大品种甲硝唑、替硝唑、奥硝唑一直牢牢占据重点城市样本医院用药的排行榜榜首，在20032007年这5年间，甲硝唑、替硝唑在奥硝唑的挤压下，逐渐“败走麦城”，而奥硝唑一路高歌，在妇科用药市场前15个品种中，从2003年的16.45%增幅上升至2006年的42.74%，从而带动了注射剂市场份额的大幅增长治疗新观念促进了新释药系统的开发，特别是大量原研药的专利到期或即将到期，促使制药公司努力通过改进制剂来维持产品的市场份额。新技术的应用推动了新产品上市。近年来，随着妇科用药多种释药技术的开发，化学药物已逐渐占据了重要地位，尤其一些可采用局部外用给药的制剂，由于能直接作用于病原体，更适用于不宜口服治疗的患者，从而推动了市场的发展。因此，选择合理的奥硝唑生产工艺路线，提高其产量，对我国医药的发展和国民的健康有着重要意义。第一章 设计指导思想和设计原则1.1 指导思想 年产1.5亿奥硝唑片剂的设计来源于工业生产的实际需要。其原料来源广泛，成本低廉，生产工艺比较简单可靠，适合中小型企业生产。本设计是模拟中小型药厂的生产过程，并对其工艺流程进行分析，根据本设计的工艺要求及产量确定该药厂的生产规模和各种条件。1.2 设计原则本设计为主要生产奥硝唑片。当生产片剂的品种确定以后，就要定工艺。要根据工艺来选定生产设备及选择成片材料。所以，在生产前准备应遵循工艺-设备-车间设计的流程。要严格按照中国药典中对于片剂的生产工艺的要求，生产出高质量的片剂产品，力求建成符合gmp要求的制剂车间。1. 厂址选择原则厂址时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。厂址选择要合乎国家的长远规划及工业布局，国土开发整治规划和城镇发展规划。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置，厂址周围应有良好的卫生环境，无有害气体，粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域。厂址的交通运输应方便，畅通，快捷，水，电 汽，原材料和燃料的供应要方便。厂址的地下水位不能过高，地质条件应符合建筑施工的要求。2. 工艺流程设计工艺流程设计是工程设计所有设计项目中最先进的一项设计，但随着车间布置设计的进展，还要不断做一些修改和完善。工艺流程是车间设计的核心，表现在它是车间设计最重要、最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量优劣、经济效益高低，取决于工艺流程的可靠性、合理性和先进性。而且车间工艺设计的其它项目，如工艺设备设计、车间布置等均受工艺流程约束，必须满足工艺流程不能违背。工艺流程设计是用图示的方法将生产过程中所用的设备、物料和能量发生的变化及其流向、管道和仪表表示出来。它是设计和施工的依据，他也是操作及检修的指南。在二阶段中，初步设计阶段需要完成带控制点的工艺流程图（pfd），并据以作 出物料计算、能量计算、设备及仪表条件等；在本设计中，不涉及能量衡算。本人采用的生产主要工艺为粉碎-筛分-混合-制粒-干燥-压片。3. 制剂车间的布置根据gmp规范，设计应遵循的原则有：车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。做到人流、物流协调；工艺流程协调；洁净级别协调。车间应设有相应的中间贮存区域和辅助房间。厂房应有与生产量相适应的面积和空间。车间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。4. 空调净化系统其首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染。使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据gmp对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。第二章 工艺流程设计2.1 概述工艺流程设计是车间工艺设计的核心，表现在它是车间设计最重要最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量的优劣，经济效益的高低，取决于工艺流程的可靠性合理性及先进性。而车间工艺设计其他项目，如工艺设备的设计车间布置设计和管道设计等，均受工艺流程约束，必须满足工艺流程的要求而不能违背。生产工艺流程的设计包括以下几个步骤：a.确定全流程的组成；b.确定工艺流程中工序划分及其对环境的卫生要求；c.确定载能介质的技术规格和流向；d.确定生产控制方法；e.确定安全技术措施；f.编写工艺操作规程。2.2 制剂工程设计的基本要求：1. 严格执行gmp 的各项规范和要求，使制剂生产在环境、厂房与设备、设施、工艺布局等方面符合gmp要求；2. 环境保护、消防、职业安全卫生、节能、设计与制剂工程设计同步，严格执行国家及地方有关法规法令；3. 对工程实行统一规划的原则，为合理使用工程用地，并结合医药生产的特点，尽可能采用联片生产厂房一次设计，一期或分期建设；4. 设备选型宜选用先进、成熟、自动化程度较高的设备；5. 公用工程的配套和辅助设施的配备均以满足项目工程生产需要为原则，并考虑与预备设施或发展规划的连接；6. 为方便生产车间进行成本核算和生产管理，一般各车间的水、电、汽、冷量单独计算。仓库公用工程设施、备料以及人员生活用室统一设置，按集中管理模式考虑。2.3 工艺流程设计的基本步骤：1. 对选定的生产方法工艺过程进行工程分析和处理；2. 绘制工艺流程示意图；3. 绘制物料流程图2.4 工艺流程设计的原则：1. 按gmp的要求对不同的药物剂型进行分类的工艺流程设计；2. -内酰胺类药品按单独分开的建筑厂房进行工艺流程设计；3. 中药制剂和生化药物及中药材的前处理提取、浓缩以及动物脏器组织的洗涤或处理等生产操作，按单独设计的前处理车间进行前处理工艺流程设计，不得与其制剂生产工艺流程设计混合；4. 其它如避孕药、激素、抗肿瘤药、生产用毒菌种、非生产用毒菌种、生产用细胞与非产用细胞强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前和脱毒后的制品的活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品的剂型及制剂生产按各自的特殊要求进行工艺流程设计；5. 遵循三协调的原则即人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调，正确划分生产工艺流程中生产区域的洁净级别，按工艺流程合理布置，避免生产流程的迂回、往返和人、物流交叉等。2.5 工艺设计参数1. 设计项目:年产1.5亿奥硝唑片的工艺设计。2. 产品名称: 奥硝唑，化学名为1-(3-氯-2羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑3. 生产计划:一年生产300天 一天8个小时4. 产品介绍：奥硝唑片 本品为类黄色或微黄色片 产品描述： 奥硝唑片ornidazole tablets【作用与用途】 本品适用于敏感原生动物和厌氧菌引起的感染【禁忌】1禁用于对硝基咪唑类药物过敏的患者；2禁用于脑和脊髓发生病变的患者，羊癫疯患者。3禁用于器官硬化症、造血功能低下、慢性酒精中毒患者。2.6 工艺流程图在通常的两阶段式设计中，初步设计阶段的工艺流程图有生产工艺流程示意图、物料流程图和带控制点的工艺流程图。在本设计中主要设计物料流程图，工艺流程示意图完成后，进行物料衡算，再将物料衡算的结果注释其中，即为物料流程图。它说明车间内物料组成和物料的变化。300000级区 粉碎原辅料粗筛精筛配料粘合剂湿润剂湿法制粒混合制粒干燥整粒压片铝塑包装外包装材料包装入库图 2.1 奥硝唑片其生产工艺流程图第三章 物料衡算3.1物料衡算 物料衡算是车间工艺设计中最先完成的一个计算项目，其结果是后续的车间能量衡算，设备工艺设计与选型，确定原材料消耗定额，进行管路设计等各种设计项目的依据。因此，物料衡算结果的正确与否直接关系到工艺设计的可靠程度。该片剂每片重量为0.25克；铝塑包装，12片/板，1板/盒。衡算前提 生产计划：年产1.5亿奥硝唑片 工作时间：一年300天，每天8个小时，共3008=2400小时 衡算基准：每小时的生产能力：15000100002400=62500片/小时 物料的处方（纯组分）及配料比：奥硝唑片处方： 每10000片奥硝唑： 2 kg 淀粉：0.400kg 硬脂酸镁：15g甲基纤维素： 45g 打浆淀粉(10%)： 40g根据处方，计算年生产1.5亿奥硝唑片所用物料理论值：奥硝唑：30000kg 淀粉：6000kg 硬脂酸镁：225kg甲基纤维素：675kg 打浆淀粉(10%)：600kg对制剂车间而言，物料衡算的基础是物质的质量守恒定律，即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。即 g进 =g出 +g损 根据物料在各步单元操作损失，物料在工艺流程中的损失百分比粉碎 0.5% 筛分 0.5% 混合 1% 制粒 0.5% 干燥 1% 压片计算年生产1.5亿奥硝唑片所用物料实际值：按照物料损失百分比计算实际所用物料值：奥硝唑：31072.9kg 淀粉：6214.6kg 硬脂酸镁：233kg 甲基纤维素： 699.1kg 打浆淀粉(10%)：621.46kg（10）1. 包装材料的衡算本品包装材料的损耗百分比可见下表：表 3.1包装材料损耗百分比表包装材料损耗率包装材料损耗率包装材料损耗率铝塑板1%说明书0.1%纸盒0.1%本品包装规格为：铝塑板12片/板则由上表可得各包装材料的年消耗量：铝塑板150000000/12/99%=1262.6万个；纸盒：1251.3万个；说明书：1251.3万张3.2年生产6000万片奥硝唑片其物料工艺流程图如下： 原辅料38219.6kg粗筛粉碎精筛37838.4kg配料粘合剂湿润剂621.46kg混合38075.16kg湿法制粒18261.7kg干燥37884.9kg整粒铝塑包装1262.6万个1262.6万个压片37500kg外包装材料包装 纸盒：1251.3万个入库125万件 图 3.1 奥硝唑片物料工艺流程图第4章 设备选型如上章所述，奥硝唑片的生产工艺过程包括筛分、混合、制粒、干燥、压片这五个步骤进行的。其每步的工艺流程所选设备如下：4.1 粉碎物质依靠其分子间的内凝聚力而凝结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内凝聚力来实现。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变：开始时物料表现为弹性变形，当施加应力继续增大时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙，裂缝和破碎。被粉碎物质可分为塑性物质和弹性物质。塑性物质的破碎经过较长的塑性变形阶段，而弹性物质的破碎几乎不经过塑性变形阶段，物料迅速破碎成碎块。由于被粉碎物料迅速恢复弹性变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度上升。 粉碎是将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程，其主要目的是减小粒径，增加比表面积。当颗粒形状一定时，颗粒越小，其比表面积越大。颗粒大小减少到十分之一，总面积可增加到十倍以上。通常把粉碎前粒度d与粉碎后粒度d之比称为粉碎度（n）.粉碎的意义在于：（1）细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度；（2）细粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；（3）有利于提高固体药物在液体，半固体，气体中的分散性，提高制剂质量与药效；（4）有助于从天然药物中提取有效成分等。显然，粉碎对药品质量的影响很大。但必须注意粉碎过程可能带来不良的作用，如粉尘污染，热分解，爆炸，黏附与凝聚性的增大，堆密度的减少，晶型转变等。1.粉碎的目的粉碎可减少粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量都有重要意义，所以粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高药效。有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分剂量剂型。有利于提高制剂质量，如提高混悬液的动力学稳定性改善其流变学特性。有利于药材汇总有效成分的提取。值得指出的是粉碎时也可能伴随产生一些不良作用，如晶型转变、热分解、黏附、凝聚性增大、密度减小等。2.粉碎的方法单独粉碎与混合粉碎：一般药物通常单独粉碎，便于在与不同的制剂配伍应用。两种以上的药物掺和一起进行的粉碎叫混合粉碎，这既可避免一些黏性物料或热塑性物料在单独粉碎的困难，又可是粉碎与混合炒作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。干法粉碎和湿法粉碎：干法粉碎是物料处于适当干燥状态下（一般含水量5%）进行粉碎的操作。一般药物粉碎通常采用此法。湿法粉碎是指药物中加入适量水或其他液体进行研磨粉碎的方法。低温粉碎：低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加、韧性与延展性降低的性质以提高粉碎效果的方法。闭塞粉碎与自由粉碎：闭塞粉碎时粉碎过程中不能及时排除已达到粉碎程度要求的细粉而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。自由粉碎则是在粉碎过程中能及时排除已达要求的细粉而不影响粗粒继续粉碎的操作。开路粉碎与闭路粉碎：开路粉碎是一边把物料连续地供给粉碎机，一边不断地从粉碎机中取出已粉碎的细物料。布鲁粉碎是将粉碎机和分级设备串联起来，经粉碎机粉碎的物料通过分级设备分出细粒子，而将粗颗粒重新送回粉碎机反复粉碎的操作。3.常用的粉碎机有锤击式粉碎机（结构简单、操作方便，粉碎粒度比较均匀）、球磨机（可获过200目筛的极细粉末，密闭操作，粉尘少，但粉碎效率较低、振动磨（研磨效率高，成品粒度小，操作维修方便，但运转时噪音大）、气流粉碎机（所得成品为超细粉，成品粒度均匀，适用于低熔点或热敏感物料的粉碎，设备结构紧凑、简单、磨损小，容易维修，但是动力消耗大，成本较高，仅适用于精细粉碎）、内分级涡轮粉碎机（动力消耗小，粉碎粒度细，成品纯度高，适宜粉碎硬度较小的物质）。3. 粉碎设备选型本设计中本人选用常州市宝康干燥机械有限公司生产的wf-180b型吸尘微粉碎机，属于万能粉碎机。吸尘微粉碎机适用于制药、化工、食品等行业，是粉碎与吸尘为一体的新一代粉碎设备。万能粉碎机属高速旋转撞击式，根据结构及作用力不同，通过不同粉碎元件的组合，可组成涡轮式、针棒式、翼板式、半齿圈半筛网式与全齿圈式几种粉碎设备。 原理：物料由料斗经螺旋输送器进入粉碎腔体，利用高速旋转的转子（如叶片、针棒、齿形等）与固定定子（如齿圈）之间所产生的强力冲击力、剪切力磨擦而使物料被粉碎所产生的强力冲击力、剪切力磨擦而使物料被粉碎，粉体通过筛网排出机腔，粒度大小通过更换不同孔径的筛网获得。特点 以万能粉碎机其具有： （1）产量高、噪音低、能耗低、维修简单、安装方便等； （2）转子与定子之间间隙精确合适，粉碎效果最佳； （3）密封性能较好，内置迷宫式密封，机门有o形密封圈，以防粉尘外逸； （4）由于转子高速旋转，带进大量空气，因而有自冷功能，能适用要求较低的热敏性物料粉碎； （5）系统管道连接采用快拆式结构，能快速、方便地拆装、清洗； （6）可配有旋风分离器和除尘器，生产过程中无粉尘飞扬，粉尘捕集袋能有效截留气流中的微粉。同时，粉尘捕集袋截留的细粉能有效回收，降低了物料的损耗率。本机物料由料斗经螺旋输送杆进入粉碎室，被高速旋转的锤子击碎，而获得粉碎，粉碎好的物料经旋转离心力的作用，自动进入捕集袋，粉尘由吸尘箱经布袋过滤回收。该机按“gmp标准设计，全部用不锈钢材料制造，生产过程中无粉尘飞扬，且能提高物料的利用率，降低成本，目前已达国际先进水平。具体参数：型号wf180b 型生产能力30-120kg/h 进料粒度1mm粉碎细度100-350目 粉碎电机2.2kw 送料电机0.18kw 吸尘电机1.5kw粉碎机外形尺寸(长宽高)8805501350(mm)吸尘器外形尺寸(长宽高)5005001200(mm)重量320kg4.2 筛分将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作称为分级。用筛网将物料进行分级的犯法称为称为筛分法。筛分法操作简单，经济而且分级精度比较高。1.筛分的目的：筛除未满足需要的粉末，获得均匀的粒子群，是为了得到有效均匀粒度的物料，对保证药品的顺利生产以及质量控制都有重要意义。在片剂生产中进行混合、制粒、压片等单元操作时筛分对混合度、粒子流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著的影响。表2.1 中国药典标准筛规格药筛号平均筛孔内径/m粗细程度药粉等级及规格1号200070最粗粉1号100%,3号20%2号85029粗粉2号100%,4号40%3号355134号2509.9中粉4号100%,5号95 %6号1506.6最细粉6号100%,7号95%7号1255.88号904.6极细粉8号100%,9号95%9号754.1对于盐酸二甲双胍片，一般要求得到细粉即可，因此选用5号筛，以便进行下一步的制粒单元操作。2.常用的筛分设备摇动筛 摇动筛是由将筛网制成的筛面装在机架上并利用曲柄连杆机构使筛面作往复摇晃运动而组成的。摇动幅度为曲柄偏心距的一倍。按照筛面层数可分为单筛面摇动筛和双筛面摇动筛等几种。筛面上的物料由于筛的摇动而获得惯性力，克服与筛面的相对运动，并且逐渐向卸料端移动。振荡筛 振荡筛是利用机械装置(如偏心轮偏重轮)或电磁装置(电磁铁和弹簧接触器等)使筛产生振荡将物料进行分离的设备。不平衡重锤分别装在电机的上轴及下轴，上轴与筛网相连，筛筐以弹簧支撑于底座上，开动电机后上部重锤带动筛网做水平圆周运动，而下部重锤又使筛网做垂直方向运动，故筛网在三维方向上发生振荡使物料筛分，筛分后粗料由上部出料口排出,细料由下部的出口排出。振荡筛具有分离效果好,单位筛面处理能力大,占地面积小,重量轻等优点。类似的筛分设备还有旋动筛滚动筛多用振动筛等。 微细分级机 微细分级机为离心机械式气流分离筛分机械。它依靠轮叶高速旋转,使气流中夹带的粗细微粒因产生的离心力大小不同而分开。这种微细分级机适用于各种物料分级,可单独使用,也可在干燥与粉碎的工艺流程中,安装在主机的顶部配套使用,当安装在粉碎机的顶部时,流程中的引风机或鼓风机将气流及其夹带的细粉引入分级机分级后,细粉自排出口排出,后经捕集器捕集为成品,而粗粒物料沿排出口回到粉碎机内重新粉碎。微细分级机的特点:分级范围广。纤维状薄片状近似球形块状管状等各种形状的物料均可分级。成品粒度可在5150之间任意选择。分级精度高。通过分级可提高成品质量和纯度。结构简单,维修操作调节容易。可以与各种粉碎机配套使用。3.筛分设备选择原则（1）掌握物料性质和对粉碎的要求。包括粉碎物料的原始形状，大小，硬度，韧脆性，可磨性和磨蚀性等有关数据。同时对粉碎产品的粒度大小及分布，对粉碎机的生产效率，预期产量，能量消耗，磨损程度及占地面积等要求有全面的了解。（2）合理设计和选择粉碎流程和粉碎机械。如采用粉碎级数。开式或闭式，干法或湿法等，根据要求对粉碎机械正确选型是完成粉碎操作的重要环节。例如处理磨蚀性很大的物料不宜采用高速冲击的磨机，以免采用昂贵的耐磨材料；而对于处理非磨蚀性的物料，粉碎粒径要求又不是特别细（如大于100时），就不必采用能耗较高的气流磨，而选用能耗较低的机械磨，若能再配置高效分级器，则不仅可避免过粉碎且可提高产量。（3）周密的系统设计。一个完善的粉碎工序设计必须对整套工程进行系统考虑。除了粉碎机主体结构外，其他配套设施施加如给料装置及计量，分级装置，粉尘及产品收集，计量包装，消声措施等都必须充分注意。特别应指出的是，粉碎作业往往是工厂产生粉尘的污染源，如有可能，整个系统最好在微负压下操作。4.影响筛分的因素为了提高筛分效率，将过筛操作的影响因素归纳如下：（1）粒径范围适宜，药物的筛分粒径越小，由于表面能，静电等影响容易使粒子聚结成块，或堵塞筛孔无法操作，一般筛分粒径不小于7080.聚结现象严重时根据情况可采用湿法筛分。物料的粒度越接近于分界直径（即筛孔直径）时越不易分离；（2）物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔；（3）粒子的形状，表面形状不规则，密度小等，物料不易过筛；（4）筛分装置的参数，如筛面的倾斜角度，振动方式，运动速度，筛网面积，物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接触，给小粒径的物料通过筛孔的机会。5. 筛分设备选型因为振动筛具有分离效果好,单位筛面处理能力大,占地面积小,重量轻等优点，并且考虑到本设计奥硝唑的工艺、产量要求及厂房空间大小，因此在本设计中本人选用上海天凡药机制造厂生产的型号为xzs200，生产能力为1030kg/h的漩涡振动式筛；过筛目数：3-350筛网直径 mm：200；功率 kw：0.12；外形尺寸 mm：315500；净重 kg ：22。该机的结构特点：适应于流水作业，是粗小颗粒比例不等过筛连续出料的理想设备；效率特高，设计精巧耐用；任何粉类，粘液类皆可通用；换网容易，操作简单，清洗方便；整机结构紧密、体积小，不扬尘、噪音低、质量高、能耗低、移动维修方便。4.3 混合1.广义上把两种以上的物质均匀混合的操作统称为混合。其中包括固固、固液、液液等组分的混合，通常将固固粒子的混合简称为混合；将大量固体和少量液体的混合叫捏合；将大量液体和少量不溶性固体或液体的混合（如混悬剂、乳剂、软膏剂等混合过程）称为匀化。我们这次用到的是固体微粉的混合，它也是制剂工艺中的基本工序之一。混合过程是以细微粉体为主要对象，因此具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。粒子的形状、大小、表面粗糙度不均匀；混合成分多，有时可达十数种；微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍率）较大等。这些混合操作带来一定的难度，然而在制剂生产过程中应用非常广泛，意义非常重大。混合结果影响制剂的外观质量和内在质量。2.目的：使药物各组分在制剂中均匀一致。3.混合机理：混合机内粒子的运动非常复杂，混合机理概括起来由lacey(1954)提出的三种运动方式。 对流混合 在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合. 剪切混合 由于粒子群内部力的作用结果，在不同组成的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 扩散混合 相邻离子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。4.常用混合设备 器旋转型混合机 器旋转型混合机本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备，其形式多样，其特点：分批操作，故适宜多品种小批量生产;可用夹套的容器进行加热或冷却操作；混合机内物料整体运动与混合，对于流动性好，物性差异不大的粉粒体，混合效果好；对于黏附性、凝结性的粉粒体必须在机内设置墙纸搅拌叶或挡板，或加入钢球。 容器固定型混合机 容器固定型是物料在容器内靠叶片螺带或气流的搅拌作用进行混合的设备。其特点：可间歇或连续操作或两者兼有；容器外可设夹套进行加热或冷却；使用于品种少、批量大的生产；对于黏附性、凝结性物料也能适应。无重力粒子混合机 该极为双轴将w形筒体卧式混合机，混合室内一对转轴上分别装有若干对具有一定形状且与轴承一定角度的叶片，在混合室上方装有喷嘴和可告诉旋转的分散棒。工作室一对主轴作等速反响转动，旋转的叶片使部分物料抛向整个混合室并在一定圆周速度下产生瞬间失重状态，形成流化太混合。同时桨叶也使物料作轴向和径向运动，从而形成广泛交错的对流和扩散运动，是物料短时间内混合。如需要在混合过程中喷嘴可喷雾液体，其下方告诉旋转地分散棒可因喷雾形成的二次聚集物。此机混合效果好，特别适用于密度、粒度、形状等差异悬殊的物料的混合。混合速度快，一般粉体混合只需1min。装填系数可变范围大（0.10.6），积物少。另外具有密闭操作，能耗低等优点。4.4 制粒1.定义 制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。它是使细粒物料团聚为较大粒度产品的加工过程,它几乎与所有的固体制剂相关。制粒物可能是最终产品也可能是中间体,如在散剂、颗粒剂、胶囊剂中的颗粒是产品,而在片剂生产中颗粒是中间体,制粒的目的不仅是为了改善物料的流动性,便于计量准确,避免黏附和飞扬,防止各组分离析以及保护生产环境等,而且保证颗粒的形状、大小均匀,外形美观等。制粒方法有多种,如湿法、干法、流化和喷雾法。制粒的目的:改善流动性。一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目少，因而黏附性、凝聚性大为减弱，从而大大发山颗粒的流动性，物料虽然是固体，但使其具备与液体一样定量处理的可能。防止各成分的离析。混合物各成分的粒度、密度存在差异时容易出现离析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效得防止离析。防止粉尘飞扬及器壁上的黏附。粉末的粉尘飞扬及黏附性严重，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于gmp管理。圆整堆密度，改善溶解性能。改善片剂生产中压力的均匀传递。便于服用，携带方便，提高商品价值等。2.湿法制粒机理:湿法制粒首先是黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿,使粉粒间产生黏着力,然后在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定形状和大小的颗粒,经干燥后最终以固体桥的形式固结。 (1)液体的架桥原理 当把液体加入到粉末中时,由于液体的加入量不同,液体在粉末颗粒间存在的状态也不同而产生不同的作用力。液体在粉末间的存在状态有悬摆状、索带状、毛细管状、泥浆状。一般,在颗粒内液体以悬摆状存在时颗粒松散,毛细管状存在时颗粒发黏,索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定作用。(2)从液体架桥到固体架桥的过渡 主要有以下三种形式。部分溶解和固化。将亲水性药物粉末进行制粒时,粉粒之间架桥的液体将接触的表面部分溶解,在干燥过程中部分溶解的物料析出而形成固体架桥。黏合剂的固结。将水不溶性药物进行制粒时,加入的黏合剂溶液作架桥,靠黏性使粉末聚结成粒。干燥时黏合剂中的溶剂蒸发,残留的黏合剂固结架桥。药物溶质的析出。小剂量药物制粒时,常将药物溶解于适宜液体架桥剂中制粒以便药物能均匀混合在颗粒中,干燥时溶质析出而形成固体架桥。3. 制粒设备湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂溶液,靠黏合剂的架桥或黏结作用使粉末聚结而制备颗粒的方法。由于湿法制成的颗粒经过表面润湿,表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性强等优点,在医药工业中应用最为广泛。但是湿法制粒工序多,时间长,对湿热敏感的药物不宜用此法。湿法制粒的设备有挤压制粒、转动制粒和高速搅拌制粒等制粒设备。4. 混合制粒设备选型 考虑到本设计中奥硝唑片剂的工艺、产量要求及厂房的空间，本人在本设计中选用常州市宝康干燥机械有限公司生产的型号为ghl-50高效湿法混合制粒机特点本机采用卧式圆筒构造，结构合理。充气密封驱动轴，清洗时可切换成水。流态化造粒，成粒近似球形，流动性好。较传统工艺减少25粘合剂，干燥时间较短。每批次干混2分钟，造粒1-4分钟，工效比传统工艺提高4-5倍。在同一封闭容器内完成，干混-湿混-制粒，工艺缩减，符合gmp规格。格的安全保护措施严格。设备具体参数：容积l：50;产量kg/batch：15；混合速度 r.p.m：200/400混合功率kw：4/5.5切割速度r.p.m：1500/3000 切割功率kw：1.3/1.8 压缩空气耗量m3/min：0.6 尺寸参数：a（mm）320 ；b（mm）950 ；cd（mm）1250800 ；e（mm）970 ；f（mm）16504.5 干燥干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数是水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导、对流、热辐射、介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普通的一种简称对流干燥。干燥是制剂生产中重要的单元操作，如固体原料药、湿法制粒物、辅料和流浸膏等都需要干燥。干燥不仅应用于中间体也应用于最终产品。干燥便于物料加工、运输、贮藏和使用，保证药品质量，提高药物的稳定性。但干燥时也应根据实际情况适当控制干燥后物料的水分含量。但若物料过分干燥容易产生静电，或压片时易产生裂片等，反而给生产带来不利。1干燥原理物料的干燥是一个传热和传质同时进行的过程，在一定的条件下，空气主体与物料表面的温差越大，传递热量越大，水分汽化越多，越有利于干燥。干燥过程得以进行的必要条件是物料表面产生的蒸气分压（pw）与空气中水蒸分压（p）的差大于了零，及pw-p0；另外，物料的干燥速率与物料内部水分的性质及空气的性质有关。2干燥的方法干燥方法其分类方式有多种多样。按操作方式分类为间歇式、连续式；按操作压力分类为常压式、真空式；按加热方式分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。3.干燥设备：主要有厢式干燥器、流化床干燥器、喷雾干燥器、红外干燥器、电热干燥器等。1）厢式干燥器 厢式干燥器是一种比较古老的干燥器，主要是以热风通过湿物料表面而达到干燥的目的，适用于易碎物料，胶黏性，可塑性物料，粒状，膏状物料，棉纱。 厢式干燥器，多用于盘架盛放物料，优点是：容易装卸，物料损失小，盘易清洗。因此对于需要经常更换产品，价高的成品或小批量物料，箱式干燥器的优点十分显著:缺点是：物料得不到分散，干燥时间长；若物料量大，所需的设备容积也大；工人劳动强度大，如需要定时将物料装卸或翻动时，粉尘飞扬，环境污染严重；热效率低。此外，产品质量不够稳定。因此随着干燥技术的发展将逐渐被新型干燥器所取代。2) 电热干燥器 电热干燥箱是根据干燥箱技术条件的标准生产，广泛适用于工作或实验室中的一般性烘焙、干燥、热处理、消毒、保温等实验。主要有卧式、立式；加热、恒温；普通材质、不锈钢材质；以及热循环、红外线等不同类型。箱体内外采用优质钢板焊接而成，工作室内为镜面不锈钢或喷耐高温银漆，造型新颖、美观、节能。其操作简单方便，噪音小，能自动控温和调节温度，干净环保。3）流化床干燥器 用热空气自下而上通过松散的粉状或粉状物料层形成“沸腾床”而使物料进行干燥。因此生产上也叫沸腾干燥器。工作时将湿物料由加料器送入干燥器内多孔气体分布板（筛板）上，将加热后的空气吹入流化床底部的分布板与物料接触使呈悬浮状态作上下翻动而得到干燥，干燥后的产品由卸料口排出，废气由干燥器顶部排出，经袋滤器或旋风分离器回收，其中夹带的粉尘后由抽风机排空。流化床干燥器的特点是结构简单，操作方便，操作时颗粒与气流间的相对运动激烈，接触面积大，强化了传热和传质，提高了干燥速率；物料的停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。流化床干燥器不适宜于含水量高和易粘结成团的物料，要求粒度适宜。流化床干燥器在片剂颗粒的干燥中得到广泛的应用。4）喷雾干燥器 见上述的流化制粒。喷雾干燥蒸发面积大、干燥时间非常短（数秒至数十秒），在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿球温度，一般为50左右，对热敏性物质及无菌操作时非常适用。其生产能力很大，每小时喷雾量可达几百吨，为干燥器中产量较大者之一。4.设备选型考虑到本设计奥硝唑片的工艺、产量要求及厂房的空间大小，本人在本设计中选用常州市宝康干燥机械有限公司生产的型号为zlg-0.3x3干燥设备-zlg振动流化床干燥机。适用于化工、制药、食品、脱水蔬菜、粮食、矿产等行业的粉状、颗粒状物料的干燥、冷却等作业。如：柠檬酸、味精、硼砂、硫铵、复合肥、萝卜丝、豆粕、酒 糟、种子、矿渣、砂糖等。产品特点适用于化工、制药、食品、脱水蔬菜、粮食、矿产等行业的粉状、颗粒状物料的干燥、冷却等作业。如：柠檬酸、味精、硼砂、硫铵、复合肥、萝卜丝、豆粕、酒 糟、种子、矿渣、砂糖等。产品特点：振动源用振动电机驱动，运转平稳，维修 方便，噪音低，寿命长。流态化匀称，无死空隙和吹穿现象，可以获得均匀的干燥， 冷却制品。可调性好,适用面宽。料层厚度和在机内移动速度以及全振幅变更均可实现无级调节。对物料表面的损伤小,可用于易碎物料的干燥;物料颗粒不规则时亦不影响工作效果。采用全封闭式的结构，有效的防止了物料与空气间交叉污染，作业环境清洁。机械效率与热效率高，节能效果好，比一般干燥装置可节能30-60%。型号330; 床体a1300b13000; 外形(mm)a:890 b:3505 c:1830振动电机率0.52kw ;重量1240kg机型zlg30.30; 流化床面积（m2）0.9; 进风温度（）70-140出风温度（）40-70; 蒸发水份能力（kg/h）20-354.6 压片压片是片剂生产的核心操作，基本设备是压片机。压片是用压片机将药物与适辅料压制加工成片状制剂的过程。考虑到我们工艺流程采用湿法制粒，因此相应地采用湿法制粒压片法。1. 压片前干颗粒的处理 整粒 将干燥的颗粒过筛，去除干燥过程中的结块，得到分布均匀的颗粒。常用设备 摇摆式颗粒机采用质硬的金属筛网，由于颗粒干燥使体积缩小，故整粒时筛网的孔径一般比制粒时用的要小一级。因此我选用的是12目筛网。崩解剂和润滑剂在整粒后用细筛加入干颗粒中混匀。如果片剂中含有对湿、热不稳定而剂量又较小的药物时，可将辅料以及其他对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后，再将对湿热不稳定的小剂量药物溶于少量适宜溶剂，与干颗粒混合后压片，挥发性成分也经常用本方法加入。按要求计算出片重。冲模 冲模是压片机的主要工作元件，是压制药片的模具。通常一副冲模包括上冲、模圈、下冲三个零件，上下冲的结构相似，其冲头直径也相等且与模圈的模孔相配合，可以在模孔中自由滑动，但药粉不能泄露。片剂的形状由冲模决定。上、下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模结构形状可划分为圆形、异形。冲头的端面形状有平面形、斜边形、浅突形、浅凹形，深凹形及综合形等。平面形、斜边形适用于压制扁平的圆柱体状片剂，浅凹形用于压制包衣片剂的芯片，综合形主要用于压制异形片剂。为了便于识别及服用，在药片冲模面上也可刻制药品名称、剂量及纵横线条等标志。冲头直径有多种规格，按照生产标准选用直径为12mm的冲头。表 2.2 片剂的片重、筛目数和冲头直径片 重/mg筛 目 数冲 头 直 径/mm湿 粒干 粒5018162055.510016142066.520014121688.5300121016910.5500101012123. 压片机制片原理剂量的控制。 各种片剂有不同剂量要求，不同剂量的调节是通过选择选择不同直径的冲模的体积来实现的。选定冲模直径以后，通过调节下冲伸入模圈孔的深度，从而达到调节孔中药物体积的目的。因此在压片机上应有调节下冲在模孔中位置的机构，以满足剂量调节的要求，由于不同批号的药粉配制总有比体积的差异，这种调节功能是十分必要的。在剂量控制中，加料器的动作原理也有相当的影响，比如颗粒药物是靠自重自由滚落入模孔中是，其填装情况较为疏松。如果采用多次强迫性会填入较多药物，情况则比较密实。压力的控制。 当药物剂量确定后，为使片剂成型并满足片剂储运、保存和崩解时限要求，压片时的压力是有一定要求的。压力是通过调节上冲下行量来实现的。4. 压片中要注意的事项片剂药品的生产工艺大致可以分为配料、制粒、整粒混合、压片、包装几部分组成, 按照生产工艺过程, 颗粒烘干以后, 取一定量颗粒化验含量, 由车间工艺员依据检验结