药理学抗甲状腺素药.ppt

第31章 甲状腺激素和抗甲状腺药,第一节 甲状腺激素,甲状腺激素的摄取、合成、释放和调节,甲状腺腺泡上皮细胞,I,碘泵,I,血液中 碘化物,甲状腺 球蛋白,过氧化物酶,I,I0,酪氨酸,甲状腺 球蛋白,酪氨酸,甲状腺 球蛋白,酪氨酸,I,I,MIT,甲状腺 球蛋白,I,DIT,甲状腺 球蛋白,过氧化物酶,滤泡腔中 的胶质,甲状腺 球蛋白,进入血液,蛋白水解酶,T3,T4,T3,T4,T3,T4,过氧化物酶,I,正常人每天需碘约100150ug，摄入的碘 一半由甲状腺摄取. 甲状腺中碘化物的浓度为血液中的2050倍。 食物含碘量高时，摄碘能力下降； 食物含碘量低时，摄碘能力升高。,T3、T4的比例取决于碘的供应情况， 正常时T4较多，缺碘时T3较多。 正常人每天分泌T4、 T3的量： T4：7090ug， T3：1530ug。,T3、T4释放进入外周血后，部分T4脱碘变成T3。 血液中20T3直接由甲状腺分泌，80由T4转化。 正常情况下， T4浓度：4.511ug/100ml， T3浓度：60180ug/100ml。,甲状腺激素的分泌调节,下丘脑,垂体,甲状腺,促甲状腺激素 释放激素（TRH）,促甲状腺激素（TSH）,T3、T4,负反馈,甲状腺激素的药理作用,1、维持正常的生长发育,促进蛋白质的合成以及骨骼、 中枢神经系统的正常发育。,甲状腺功能不足,胎儿、婴幼儿,神经细胞轴突和树突形成 发生障碍 神经髓鞘形成延迟,呆小病,身材矮小、肢体粗短、智力低下,成人,水钠滞留， 细胞间液增加， 大量粘蛋白沉积 于皮下组织,中枢兴奋性 降低, 记忆力减退,粘液性水肿,2、促进代谢,维持蛋白质、糖、脂肪的正常代谢，促进物质氧化， 使耗氧量增加，基础代谢率增高，产热增多,甲状腺功能亢进,怕热、多汗、 疲乏无力、消瘦,甲状腺功能低下,基础代谢率增高,基础代谢率降低,产热减少，畏寒怕冷,3、提高机体交感肾上腺系统的感受性,T3、T4能提高机体对儿茶酚胺类物质的反应性,甲状腺功能亢进,甲状腺功能低下,神经过敏、多言好动、 紧张忧虑、焦躁易怒、 失眠不安,中枢兴奋性降低 记忆力减退,甲状腺激素的作用机制,T3,T4,扩散,主动运输,靶细胞,T3,T3,T4,I,扩散,主动运输,细胞核,T3 受体,基因转录,蛋白合成,生物效应,脱碘,甲状腺激素通过激活核特异性的T3受体所介导,T3受体广泛分布于垂体、肝、肾、心脏、 骨骼肌、肺、肠等效应器官,饥饿、营养不良、糖尿病、病毒症等可使 T3受体数目减少,T4也可以和T3受体结合，但结合力只有T3的 1/10，且和受体结合后不影响基因的表达， 没有生理作用,甲状腺激素的临床应用,用于甲状腺功能减退的替代治疗,1、呆小病,及早治疗，发育仍可正常。 治疗过晚，躯体发育可正常，但智力仍然低下。,从小剂量开始，逐渐增加剂量。 有效者应终身服药，随时调整剂量。,2、粘液性水肿,成人甲状腺 功能不足,水钠滞留， 细胞间液增加， 大量粘蛋白沉积 于皮下组织,粘液性水肿,甲状腺激素,3、单纯性甲状腺肿,下丘脑,垂体,甲状腺,促甲状腺激素 释放激素（TRH）,促甲状腺激素 （TSH）,T3、T4,反馈,T3、T4 分泌不足,TRH/TCH分泌增多,甲状腺滤泡增生,单纯性甲状腺肿,治疗以含碘食盐、食物预防为主。 甲状腺激素可以用作补充治疗。,4、T3抑制试验,鉴别摄碘率高的患者,服用T3后， 重做131I摄碘试验,抑制率超过服 T3前50以上,单纯性甲状腺肿,抑制率低于服 T3前50,甲状腺功能亢进,第二节 抗甲状腺药物,甲状腺功能亢进症：由于甲状腺激素分泌过多，而引起的一系列临床综合症。,高代谢症候群,物质代谢加快，产热、散热增多,精神、神经系统,神经过敏、好动、紧张忧虑等,心血管系统,心悸、胸闷、气短，甲亢性心脏病,消化系统,食欲亢进，多食消瘦,骨骼肌肉系统,肌无力，骨质疏松,对称性或弥漫性甲状腺肿,突眼,甲状腺危象 甲亢恶化时的严重表现,早期表现为原有甲亢症状加重，继而高热（39度以上)，心律快(140-240次/分）， 可伴有心房纤颤、心房扑动、体重锐减、烦躁不安、呼吸急促、大汗淋漓 、厌食、恶心、呕吐、腹泻等，最终虚脱、休克、嗜睡、谵妄或昏迷,由于精神刺激、感染、手术、外伤等诱因,甲状腺素（TH）突然大量进入血液,抗甲状腺药物,治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制期症状的药物。 常用的抗甲状腺药物有： 硫脲类、碘和碘化物、放射性碘、 肾上腺素受体阻断药,一、硫脲类抗甲状腺药物,第一类 硫氧嘧啶类， 包括甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶,第二类 咪唑类， 包括甲巯咪唑（他巴唑）、卡比马唑 作用缓慢,药理作用,1、抗甲状腺作用,甲状腺腺泡上皮细胞,I,碘泵,I,血液中 碘化物,甲状腺 球蛋白,过氧 化物酶,I,I0,酪氨酸,甲状腺 球蛋白,酪氨酸,甲状腺 球蛋白,酪氨酸,I,I,I,MIT,甲状腺 球蛋白,酪氨酸,I,I,DIT,甲状腺 球蛋白,酪氨酸,I,I,I,I,I,过氧 化物酶,滤泡腔中 的胶质,T3,T4,I,酪氨酸,I,I,T3,酪氨酸,I,I,I,I,T4,甲状腺 球蛋白,进入血液,蛋白水解酶,硫脲类 药物,抑制,通过抑制过氧化物酶，从而抑制T3/T4的合成,只有等已经合成的甲状腺激素被消除到一定程度后，才开始发挥作用,对已经合成的T3/T4没有影响,硫脲类药物抗甲状腺的作用特点,用药后23周症状才开始减轻，13个月基础代谢率 才开始正常,对碘的摄取、T3/T4的释放无影响，也不直接对抗甲状腺的作用。,长期应用硫脲类药，导致甲状腺增生、肿大,下丘脑,垂体,甲状腺,促甲状腺激素 释放激素（TRH）,甲状腺激素 释放激素（TSH）,T3、T4,反馈,外周血T3/T4减少,TRH/TCH分泌增多,甲状腺滤泡增生 血管增生,严重时压迫 食管、气管,肿大、充血,阻止T4脱碘转化为T3,丙硫氧嘧啶,并迅速降低 血清中生物 活性较强的 T3水平,在外周血中,甲状腺滤泡细胞中,抑制碘转化为活性碘,作用较为迅速,在甲状腺危象、重症甲亢、妊娠甲亢时，为首选药,2、免疫抑制作用,轻度抑制免疫球蛋白的合成,降低血液中甲状腺刺激性免疫球蛋白,减少对甲状腺的刺激,针对病因治疗自身免疫性甲亢,硫脲类抗甲状腺药物的临床应用,1、甲亢的内科治疗,轻度的、不适合用手术和放射性碘治疗的甲亢患者,开始时应该大剂量使用，产生对甲状腺素合成的 最大抑制作用，13个月基础代谢率恢复正常后， 递减药量至维持量,一般疗程12年，4070患者获得痊愈。 停药后易复发,2、甲亢手术前准备,硫脲类药物,甲亢患者在 甲状腺次全切除手术前,至甲状腺功能 恢复正常,手术,减少麻醉、手术后 的并发症 减少甲状腺危象的产生,促甲状腺激素 （TSH）分泌增多,甲状腺增生，充血,不利手术,大剂量碘,甲状腺缩小， 变硬,便于手术进行,抑制TSH分泌,3、甲状腺危象的辅助治疗,甲状腺危象,大剂量碘,阻止甲状腺激素 的释放,甲状腺素突然 大量释放入血液,高热、感染、心衰、 肺水肿、电解质紊乱,丙硫氧嘧啶,迅速降低T3,对症治疗,受体阻断药,应用硫脲类药物的不良反应,1、胃肠道反应：恶心、呕吐等,3、粒细胞减少：为严重的不良反应，老年人 多见，应定期检查血象,2、过敏反应：皮疹，发热等,4、甲状腺肿和甲状腺功能减退： 用量过大所致。及时停药后可以自愈,二、碘和碘化物,药理作用,包括复方碘口服液（I 5，KI 10），KI，NaI,1、小剂量,促进甲状腺 激素的合成,促进甲状腺滤 泡摄取碘,2、大剂量,抑制过氧 化物酶,抑制蛋白 水解酶,抑制酪氨酸碘化 抑制碘化酪氨酸的缩合,抑制T3/T4和TG解离,抑制垂体 分泌TSH,甲状腺缩小,抗甲状腺 作用,大剂量服用碘时，抗甲状腺的作用强而快， 用药12天即起效，1015天达最大效应,此时若继续用药，则失去抗甲状腺作用， 原有的甲亢症状复发或加重,不可单独用于甲亢的内科治疗,碘和碘化物的临床应用,1、单纯性甲状腺肿,下丘脑,垂体,甲状腺,促甲状腺激素 释放激素（TRH）,甲状腺激素 释放激素（TSH）,T3、T4,反馈,T3、T4 分泌不足,TRH/TCH分泌增多,甲状腺滤泡增生,单纯性甲状腺肿,缺碘,2、甲亢手术前准备,硫脲类药物,甲亢患者在 甲状腺次全切除手术前,至甲状腺功能 恢复正常,手术,减少麻醉、手术后 的并发症 减少甲状腺危象的产生,促甲状腺激素 释放激素（TSH） 分泌增多,甲状腺增生，充血,不利手术,大剂量碘,甲状腺缩小， 变硬,便于手术进行,抑制TSH分泌,一般在24小时可发挥作用，在两周内逐渐停药。 同时配合其他药物。,3、甲状腺危象的辅助治疗,甲状腺危象,大剂量碘,阻止甲状腺激素 的释放,甲状腺素突然 大量释放入血液,高热、感染、心衰、 肺水肿、电解质紊乱,丙硫氧嘧啶,抑制外周T4 转化为T3,对症治疗,受体阻断药,碘和碘化物的不良反应,1、过敏反应,发生迅速，皮疹、发热、血管神经性水肿，甚至上呼 吸道黏膜水肿及喉头水肿而窒息死亡。停药后可消失， 可给予抗过敏药。,2、慢性碘中毒,咽喉烧灼感、流涎、鼻炎和结膜刺激症状。停药后消失,3、诱发甲状腺功能紊乱,久用可诱发甲亢。碘可以通过胎盘，进入乳汁， 引起新生儿甲状腺肿，严重者可以压迫气管。孕妇 和哺乳期妇女慎用。,三、放射性碘,药理作用,Na131I,被摄入甲状腺腺泡细胞,射线（占99）,射线(占1%),射程短，只损伤甲状腺 细胞周围组织 新生组织对射线更加敏感,治疗甲亢,射程长，在体外可以测到,体外检测甲状腺的摄碘功能,临床应用,1、治疗甲亢,用于不宜手术