《液体制剂和片剂》PPT课件.ppt

第七节 液体药剂制备,一、概述,（一）液体药剂的特点 1.概念：药物分散于适宜分散介质液体型制剂（内、外用） 液体药剂中被分散的药物称为分散相 分散介质称为分散媒 分散相-固体、液体或气体药物 分散介质-液体（水、乙醇、油等）,2.特点：分散度大、吸收、给药途径广、生物利用度 、刺激性；但其稳定性差，易降解；体积大，携带、运输、贮存不便。,（二）液体药剂的分类与质量要求 1、分类： （1）按分散体系分类：真溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混悬液型 分散体系：液体药剂中的药物在一定条件下以分子、离子、胶体粒子、微粒、液滴状态分散于液体分散媒中组成的体系。,5,液体制剂的分类：,真溶液型分散相为分子或离子，胶体溶液型分散相为高分子或溶胶等胶体粒子，乳浊型分散相为液滴，混悬型分散相为固体颗粒。在后两类药剂中颗粒与分散剂的界面用肉眼可以观察出来，制备时都需要加稳定剂。 各种分散体系的关系可归纳如下：,2.按给药途径和应用方法分类 液体药剂可划分为内服和外用两大类. 内服：合剂、口服乳剂、糖浆剂. 外用：皮肤用：洗剂、搽剂等 五官科用：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等 直肠、阴道、尿道用液体制剂：灌肠剂、灌洗剂等,2、质量要求 溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。 剂量准确、性质稳定、一定的防腐力外用应无刺激、过敏等 分散介质最好选用水 包装大小适宜,9,二 液体制剂的溶剂和附加剂,液体制剂的溶剂，对溶液剂来说可称为溶剂。 对溶胶剂、混悬剂、乳剂来说药物并不溶解而是分散，因此称为分散介质。,对药物具有较好的溶解性和分散性； 化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应； 不影响药效的发挥和含量测定； 毒性小，无刺激性，无臭味。,选择溶剂的四原则:,按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。(介电常数越大极性越大，介电常数小的极性小。）,（二）液体药物的防腐,1、防腐的重要性：液体药剂容易被微生物污染，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的液体药剂更易使微生物滋生和繁殖。微生物的污染会引起液体药剂的理化性质变化及质量变化，还会产生有害代谢产物，因此制备和储存时要注意防止污染和添加防腐剂。,2、防腐措施： 1）防止污染：生产环境、生产设备、操作人员等 2）加防腐剂 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）：丁丙乙甲酯；混合协同作用；与吐温类药液相互作用可发生络合反应 苯甲酸及盐：有效浓度0.1%-0.25%，酸性条件下使用； 山梨酸、新洁尔灭（苯扎溴铵）、醋酸洗必泰（氯乙啶）、挥发油等,（三）液体药剂的矫味与着色 1、矫味剂与矫臭剂 甜味剂：天然的和合成的 芳香剂：改善气味 胶浆剂：性质粘稠缓和，可干扰味觉 泡腾剂：二氧化碳麻痹味蕾（苦、涩、咸） 化学调味剂 2、着色剂 天然色素 合成色素,图1 荷叶上的水珠的表面张力作用现象,三、表面活性剂,表面张力（）：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。,1.概念：用量小而能显著降低界面张力且生理作用不大的物质。 其他性质：增溶、乳化、润湿、去污、杀菌等 2.功能结构：双亲分子（有亲水和亲油基团）,（二）表面活性剂的分类：,表面活性剂,离子型,非离子型,阴离子型,阳离子型,两性离子型,阴离子表面活性剂,1.高级脂肪酸盐 系肥皂类，通式：(RCOO-)nMn，如硬脂酸钠、镁等。 分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂)。 性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。 应用：具有一定的刺激性，只供外用。,这类表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。,2.硫酸化物： 通式：ROSO3-M+硫酸化油,高级脂肪醇硫酸酯类。 分类：硫酸化油，如硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油；高级脂肪醇硫酸酯，如十二烷基硫酸钠（SDS），又称月桂醇硫酸钠（SLS）。 性质：可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药物发生作用产生沉淀。 应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂。,3.磺酸化物： 通式：脂肪族磺酸化物 RSO3-M+ 和烷基芳基磺酸化物 RC6H5SO3M 分类：脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠（常用洗涤剂）；胆酸盐，如牛磺胆酸钠、甘胆酸钠。 性质：水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物差，但不易水解。 应用： 用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。,阳离子型表面活性剂,这类表面活性剂起作用的部分是阳离子，亦称阳性皂。 1、结构：含有一个五价氮原子。 2、特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用。 3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。 4、常用品种： 苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵 (新洁尔灭) ：常用浓度0.01-0.02%，杀菌力强、稳定。,(三)两性离子型表面活性剂,这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，在不同pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。 分类及常用品种: 天然表面活性剂：卵磷脂（豆磷脂、蛋磷脂），组成复杂，可用于静注用乳剂与脂质体的制备。 合成活性剂 性质： 碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强； 酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。,4、非离子型表面活性剂（在水中不解离） 不受电解质和溶液PH值的影响，毒性和溶血性小，能与大多数药物配伍，常用作增溶剂、分散剂、乳化剂、混悬剂 外用、内服、注射剂的附加剂 （1）脂肪酸山梨坦（司盘类）：亲油性较强， HLB1.83.8，一般用作W/O型乳剂的乳化剂或混合乳化剂。用于搽剂、软膏，亦作为乳剂的辅助乳化剂。,（2）聚山梨酯（吐温类）：粘稠性黄色液体，亲水性化合物，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。 （3）聚氧乙烯脂肪酸酯：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。 （4）聚氧乙烯脂肪醇醚：用作增溶剂、乳化剂 （5）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 ：新型的优良乳化剂、增溶剂，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂。,（三）表面活性剂的基本性质,1、形成胶束和临界胶束浓度： 表面活性剂的疏水部分相互吸引、缔结在一起形成缔结体，这种缔结体称为胶束或胶团 开始形成胶束时的表面活性剂浓度称为临界胶束浓度（CMC）,2、亲水亲油平衡值（HLB值） 系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 HLB值愈高，亲水性愈好 w/o 乳化剂：HLB值为38；o/w乳化剂：HLB值为816 增溶剂： HLB值为1518以上； 润湿剂： HLB值为79,3、起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶液发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点。 4、表面活性剂的毒性（见277页） 5、表面活性剂的配伍,（四）表面活性剂的应用,液体制剂：增溶、乳化、助悬、润湿剂等 固体制剂：助流和润滑剂，加快崩解、溶出、吸收等 其他：起泡和消泡、去污、消毒、杀菌剂等,四、增加溶解度的方法,1、溶解： 溶解度： 溶解速度： 2、影响溶解度的因素 药物与溶剂的极性：相似相溶 温度 粒子大小 其他,（二）增加药物溶解度的方法 1、加入增溶剂 2、使用助溶剂 3、制成盐类 4、应用潜溶剂 5、改变部分化学结构,五、溶液型液体药剂,（一）溶液剂 1、概念：溶液剂是指将化学药物制成的澄明溶液，供内服和外用。 特点：药物分散度大， 易吸收 稳定性差；,2、溶液的制法：溶解法、稀释法、化学反应法 （1）溶解法：将药物直接溶于溶剂中的制备方法，适用于较稳定的化学药物 称量-溶解-滤过-质量检查-包装,质量要求 含量准确、澄明、稳定、色香味符合规定。,方法：取处方总量1/23/4的溶剂，处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药物使溶解。制备的溶液应滤过，并通过滤器加溶剂至全量。滤过后的药液应进行质量检查。如处方中含有糖浆、甘油等粘稠液体时，应用少量水稀释后再加入 溶液剂中。,（2）稀释法：将浓溶液用溶剂稀释成所需浓度溶液的制备方法。 适用于高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液等原料。 （3）化学反应法：将两种或两种以上的药物，通过化学反应制成新的药物溶液的方法，待化学反应完成后，滤过，自滤器上添加蒸馏水至全量即得。适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况,例1、 复方碘口服溶液的制备 处方 碘 50g 碘化钾 100g 纯化水 加至 1000ml 制法 取碘化钾，加入少量纯化水约100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入纯化水适量至1000ml，即得。,助溶剂和 稳定剂,例2、苯扎溴铵溶液 【处方】苯扎溴铵1g, 溶于蒸馏水适量（800ml）, 加至 1000ml. 【制法】取苯扎溴铵1g ，加入蒸馏水800ml溶解配成溶液，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。 【作用与用途】本品为外用溶液，不可内服，用于粘膜、皮肤消毒及器械浸泡消毒。 【注解】 本品根据不同用途选用不同浓度，用于粘膜、皮肤消毒一般为0.010.1%, 器械消毒为0.1%浸泡30分钟以上。 用时可用蒸馏水稀释，稀释或溶解时不宜剧烈振荡，以免产生过多泡沫。,（二）糖浆剂,1 概念 糖浆剂 (syrups)系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。 糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是中药材的提取物。单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆。单糖浆含糖量为85（g/ml）或64.7%(g/g）。,特点： 可掩盖药物不良气味，改善口感，利于服用，儿童尤宜。 2、分类 按用途可分为三类： 单糖浆 是蔗糖的近饱和水溶液，供制备含药糖浆及作矫味剂和助悬剂使用。 药用糖浆，如驱蛔灵糖浆、咳嗽糖浆、硫酸亚铁糖浆等，有治疗作用。 芳香糖浆，含芳香挥发性物质，用作矫味剂， 如橙皮糖浆、姜糖浆。,3、 制备方法 溶解法 1）热溶法 2）冷溶法 混合法,溶解法 （） 热溶法:将药用蔗糖置沸水中，继续加热至全溶，趁热过滤，或降温后加入药物，搅拌、溶解、过滤，并通过滤器加纯化水至全量，分装即得。,适用于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。,（2）冷溶法 是在室温下将蔗糖溶于蒸馏水或含药物的溶液中，待完全溶解后，过滤即得。 该法的特点是： 制备对热不稳定或挥发性药物糖浆剂，可制得色泽较浅或无色的糖浆，转化糖较少。 需要时间长，生产周期长，制备过程中容易污染微生物。,混合法 系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。 特点： 适用于制备含药糖浆剂。 所制备的含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。,糖浆中药物的加入方法,（1）一般水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小的药物可酌加少量其它适宜的溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。 （2）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀，必要时过滤。 （3）药物如为含醇制剂，与单糖浆混合时常发生混浊，可先与适量甘油助溶，再与单糖浆混匀。 （4）药物如为水性浸出制剂，因含蛋白质等多种杂质，易变质，应先纯化，加入单糖浆中，混匀。,注意事项,应在避菌环境中制备，各种用具、容器应进行洁净或灭菌处理，并及时灌装； 制备糖浆的蔗糖，应为无色、无异臭的药用白砂糖 热溶法应严格控制加热的温度、时间，不能直火加热（可采用蒸汽夹层锅），应注意调整pH值等。 糖浆剂应在30以下密闭储存。,5、质量要求： 1）糖浆剂应澄明 2）糖浆剂含蔗糖应不低于65（g/ml）。 相对密度、pH值、装量和微生物限度都要符合中国药典中的相关规定。 6、举例：,六、胶体溶液型液体药剂,（一）概述 胶体溶液型液体药剂： 溶胶： 高分子溶液：高分子化合物以单分子形式分散于溶剂中构成的溶液,1、高分子溶液剂的性质,（1）带电性 很多高分子化合物在溶液中带有电荷，由于种类不同，高分子溶液所带的电荷也不一样。 带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）、鞣酸等 带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等。 （2）渗透压 ： 较高 （3）高黏性：高分子溶液为粘稠性流动的液体,2、高分子溶液稳定性 高分子溶液的稳定性主要取决于水化作用和电荷两方面，在水中高分子周围可形成一层较坚固的水化膜，水化膜能阻碍高分子化合物分子之间的相互凝集，而使之稳定。,影响高分子溶液稳定性的因素, 加入脱水剂如乙醇、丙酮等能破坏水化膜 而发生聚集； 加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用，夺去了高分子化合物中水化膜的水分而使其沉淀，这一过程称为盐析。 长期放置过程中，会自发地聚集而沉淀或漂浮在表面，称为陈化现象。 其他原因如电解质、pH值、絮凝剂、射线等的影响，使高分子先聚集成大粒子而后沉淀或漂浮在表面的现象，称为絮凝现象。 带相反电荷的两种高分子溶液混合时，相反电荷中和而产生凝结沉淀。,3、高分子溶液的制备：,溶解法制备。先溶胀，再溶解 高分子溶液的形成需要有限溶胀与无限溶胀过程，这一过程称胶溶。 有限溶胀：吸收溶剂 无限溶胀：高分子化合物溶解（需加热、搅拌）,静置 即可,高分子溶液制备流程： （明胶、琼脂） （胃蛋白酶） 高分子溶液 加热 冷水浸泡原料 撒于液面 放置 高分子溶液 （淀粉） 搅拌至糊化 加热至6070 分散于水,胃蛋白酶合剂（Pepsin Mixture） 【处方】 【制法】 注： 【类别】 助消化药 。 。,七、混悬液型液体药剂 （一）概述 混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。 粒度0.5-10m 分散介质多为水，也可用植物油等。 非均相分散体系 动力学不稳定,制成混悬剂的条件,1）难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时； 2）药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时； 3）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时； 4）为了使药物产生缓释作用等，都可设计成混悬剂； 为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。,混悬剂的质量要求,药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中药物微粒细腻均匀，大小根据用途不同而有不同要求； 粒子的沉降速度慢，沉降物分散； 有一定的粘度； 内服应适口，外用易涂布。,（二）混悬剂的稳定性 1、润湿 2、微粒的荷电、水化 带电性 水化膜,阻碍微粒聚集, 增加混悬剂稳 定性,3、混悬微粒的沉降 为增加混悬剂的稳定性： 减小微粒半径 增大分散介质的粘度，以降低微粒与分散介质之间的密度差,4、絮凝与反絮凝,混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。在混悬剂中加入一定量的电解质后，可降低混悬剂的电位。电位降至2025mV范围内，微粒会形成疏松的絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。 5、结晶的增长与晶型的转变 混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。微粒沉降到容器底部后紧密排列，底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧，使沉降的微粒结饼成块，振摇时难以再分散。 因此，在制备混悬剂时，不仅要考虑微粒的粒径，还应考虑其粒度分布，其分布范围愈窄愈好；,6、分散相的浓度、温度 同一分散介质中，浓度，稳定性 温度-溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等。,（三）混悬剂的稳定剂,1、助悬剂 2、润湿剂 3、絮凝剂、反絮凝剂,（四）混悬液的制备：分散法和凝聚法（化学凝聚法或物理凝聚法） 1、分散法：将药物粉碎成微粒，直接分散在液体分散介质中制成混悬液。 制备流程如下 ： 药物粉碎 加液研磨适宜粒度 加入稳定剂 加分散介质混匀 亲水性药物：先干研磨到一定程度，再加液研磨，至适宜的分散度，然后加液至全量。如氧化锌、炉甘石、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类等。,疏水性药物：加入一定量润湿剂研磨，再加其它液体研磨，最后加水性液体稀释得均匀的混悬剂。 质硬或贵重药物：采用水飞法。 “水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。 制备器械：研钵、乳匀机、胶体磨 例 炉甘石洗剂,化学凝聚法：两种化合物经化学反应生成不溶解的药物悬浮于液体中制成混悬液的一种方法。 物理凝聚法：将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加到另一种不同性质的冷溶剂中，使之快速结晶，可以得到10微米以下的微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬液,八、乳浊液型液体药剂,（一）概述 乳剂：两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以细小液滴的形式分散在另一种液体中形成的非均相液体制剂 分散的液滴称为分散相、内相或不连续相 包在外面的液体称为分散介质（分散媒）、外相或连续相,液体分散相分散在不相混溶的介质中形成乳浊液的过程称为乳化 能够使分散相乳化，并能保持乳浊液稳定的物质称为乳化剂,基本组成： 水相 （W）水或水溶液； 油相（O）与水不相混溶的有机液体 乳化剂防止油水分层的稳定剂 其他组成 防腐剂、调味剂,油为分散相，分散在水中，称为水包油型乳剂（O/W型） 水为分散相，分散在油中，称为油包水型乳剂（W/O型）,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,CoCl试纸 粉红色 不变色,（二）乳浊液的形成： 乳剂=两种互不相容的液体+乳化剂 由于两种液体互不相容，在混合搅拌后，两相间的界面张力较大，由于这种张力的存在，使得分散的液滴合并成大的液滴甚至分层，为保持乳剂的稳定性，必须加入乳化剂。 乳化剂具有降低界面张力、形成界面膜和电屏障的作用,（三）乳化剂,基本要求 有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力； 形成牢固的乳化膜； 性质稳定，对外界的影响稳定：酸、碱、辅助乳化剂等。 对人体无害价廉易得：无毒，无刺激性， （口服、外用、注射给药）； 上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。,乳化剂的种类,1.天然乳化剂 2.合成乳化剂：表面活性剂类 3. 固体粉末乳化剂,1. 天然乳化剂,阿拉伯胶(acacia) 西黄蓍胶(tragacanth) 明胶(gelatin) 磷脂(lecithin) 其它：杏树胶、胆固醇,多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳剂的稳定性。,宜新鲜配制或加入 适宜防腐剂,2.合成乳化剂,阴离子型表面活性剂,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙,常用于外用乳剂！,具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。,毒性大，但有抗菌活性。,（2）阳离子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦（W/O型） span类，如20，40，60，80等； 聚山梨酯（O/W型） tween类，如20，40，60，80等， 内服：无毒性 静脉：毒性（溶血），使用受限,（3）非离子型表面活性剂,微细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。不受电解质的影响,3. 固体微粒乳化剂,如硅藻土、氢氧化镁、二氧化硅、氢氧化铝、白陶土等。,（四）乳浊液的稳定性 1、乳剂的不稳定现象 转相：O/W型转成W/O型乳剂或者相反的变化称为转相。 分层：乳剂在放置过程中，体系中的分散相会逐渐上浮或下沉，这个现象叫分层（乳析） 絮凝：乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集成团的现象 破裂：乳浊液中分散相液滴合并，进而分成油水两相的现象 酸败：在放置过程中，乳剂中的油或乳化剂发生变质的现象。,（五）乳化剂的制备 1、干胶法：胶粉与油混合，加水乳化成初乳，再逐渐加水至全量。 2、湿胶法：胶粉加入水中制成胶浆，再将油相分次加到水相中，研磨成初乳，加水至全量。 3.两相交替加入法：将水和油少量多次加到乳化剂中，边加边搅拌 4、新生皂法： 5、机械法 6、乳剂中添加药物的方法,1干胶法（油中乳化剂法 ）,即水相加至含乳化剂的油相中。 流程如下： 本法适用于阿拉伯胶或阿位伯胶与西黄蓍胶的混合胶作为乳化剂制备乳剂。,乳化剂,油,混 合,水,初乳,水,乳剂,2 湿胶法（水中乳化剂法）,油相加至含乳化剂的水相中。 本法也需制备初乳，初乳中油水胶的比例同干胶法。 流程如下：,乳化剂,水,混 合,油,初乳,水,乳剂,制备要点：,先制备初乳