肝脏异常者如何合理用药.ppt

肝脏异常者如何合理用药,内 容 一、肝脏药物代谢的过程 二、肝损害病因及对肝脏的影响 三、药物性肝损害的机制 四、肝病患者如何合理用药,一、肝脏药物代谢的过程,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？,I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,药物的代谢转化,CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族 例：CYP1 亚家族例：CYP3A4 同功酶例：CYP2C2 CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等,1相药酶细胞色素P450(CYP450),CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素,1相药酶细胞色素P450(CYP450),CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性,1相药酶细胞色素P450(CYP450),2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2相药酶结合反应酶,二、肝损害病因及对肝脏的影响,常见肝损害的类型,病毒性肝损害 药物性肝损害 酒精性肝损害 自身免疫性肝损害 脂肪性肝炎 先天性肝损害 其他：胆道感染、全身感染、心功能 不全、不明原因肝损害）,肝损害后对肝脏的影响,能量代谢的影响 凝血功能的影响 免疫功能的影响 药物代谢的影响,肝损害对药物代谢的影响,在各种肝病1相酶的表达量和活性下降绝 对量 不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响 不一 我们的研究发现： HBV感染者CYP3A4 mRNA表达水平 CYP3A4活性表达量减少 CYP3A4对睾酮的代谢活性下降 误区：2相酶含量减少，需要补充“结合物质”,HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶蛋白表达的影响,肝脏 细胞色素P450-3A4,药物 可的松 阿霉素 雌二醇 吗叮晽 长春新碱 阿普唑伦 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡马西平 克拉红霉素 环孢霉素 环磷酰胺 .,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出 安全范围,毒性增加,HBV感染对人肝CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义,抑制,三、药物性肝损害的机制,药物性肝损害的定义 药物性肝病（drug inuced liver disease），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。,直接毒性作用,不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,“间接”毒性作用,药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反,“增毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性更强,药物毒性减弱,“减毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性减弱,药物毒性更强,特点： 1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关； 4.在实验动物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。,免疫“毒性”作用（1）,依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。,免疫“毒性”作用（2）,典型药物性肝炎氟烷肝炎： 1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。,免疫“毒性”作用（3）,四、肝病患者如何合理用药,减轻肝脏负担,一个被忽视的问题减少临床用药 药物在肝脏代谢 药物相互作用的不可预测性 药物的直接损害作用 药品制剂的纯度 另一个容易被误解和忽视的问题： 中草药安全无毒性 和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病 变患者,避免不必要的用药,上呼吸道感染需要使用抗生素吗？ 腹泻首选抗生素治疗吗？ “炎症”需要使用抗生素吗？ 发热患者首先使用抗生素？ 肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药 肝性脑病者慎用镇静安眠药 关于保肝药的使用、种类、数量 中国接受非手术肝癌患者平均5年生存期比美国少2年给我们的启示,“保肝”在慢性乙肝治疗中的地位,是否需要“保”？ 能否“保”？ 如何“保”？ 保什么？ 保护肝细胞还是保护肝功能？ 有没有优先原则？,肝病患者必须使用肝损害药物,肝病合并结核病必须抗结核治疗 肝病合并系统性真菌感染 肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药 肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害 器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性 关于加强对患者的教育以及与患者的沟通