痉挛性脑性瘫痪患儿的肉毒毒素治疗.ppt

首都医科大学附属 北京天坛医院儿科 高宝勤,痉挛性脑性瘫痪患儿的 肉毒毒素治疗,准确诊断 治疗方法选择 肉毒毒素应用 治疗结果评价,需关注的问题,1988、9佳木斯脑瘫会议： 脑性瘫痪（脑瘫）cerebral palsy 生后一个月内 多种原因引起的非进行性中枢神经损伤 运动障碍 姿势异常 伴随症状：智力障碍、抽搐、视力、听力障碍等,脑性瘫痪定义：,Cerebral palsy is an umbrella-like term used to describe a group of chronic disorders impairing control of movement that appear in the first few years of life and generally do not worsen over time. ( NINDS, National Institute of Neurological Disorders and Stroke),Definition:,Definition of cerebral palsy(Dev Med Child Neurol 1998 Aug;40:520)： A heterogeneous group of nonprogressive motor disorders caused by chronic brain injuries that originate in the prenatal period, or first few years of life.,不同历史阶段人们对该疾病的认识：,人名 Kurland（1957） Phelps（1948),定义 随意运动有障碍,其原因由于脑各部病变引起的状态之总称 受孕到新生儿（生后1个月内）间，有种种不定或原因不明的中枢性运动功能障碍者其异常在婴儿期（满2岁）终于发现的。要排除已知疾病和进行性疾病。,人名 定义,Little Clnb Memorandnm （1959） 福山 （1961）,人生的初期（early year of life）由大脑非进行性病变所致的永存的，然而可变化的运动及体征的异常。婴儿性的运动支配已持续存在，如在智力低下见到的那样，不看作脑性瘫痪 妊娠到新生儿期（生后1个月内）之间，基于大脑非进行性病变所致的永存的、可变化的运动及肢体障碍的异常患儿。其症状要在2岁前发现。除外进行性疾病、一过性运动障碍和将来可能正常化的运动发育落后,人名 定义,Edindurgn Meeting （1964） Berlin Meeting （1966）,未成熟脑的缺陷乃至病变而引起的运动和体位的异常，但要除外持续性的、进行性疾病而致者，以及智力低下而致者 脑性瘫痪是完成成长发育以前，由于脑功能障碍而致永久的，然而可变化的体位运动异常。常合并其他障碍,文部省研究班 厚生省脑性麻痹研究班 （1968）,脑侵袭后遗症 发育期由于种种原因而致的非进行性中枢性运动障碍 妊娠到新生儿期之间而致的脑非进行性病变为基础，永存的，但可以变化的运动和姿势异常。其症状在2岁前出现。应除外进行性疾病所致，和一过性运动障碍，以及将来可能正常化的运动发育落后,人名 定义,概况: 脑性瘫痪的历史 Metlinger （1497） Felix-Ware（1656） Andry.N （1741） Willian John little（1810-1894）-Royal Orthopedic Hospital-整形外科,脑性瘫痪的历史 （Little-Royal Orthopoedic Hospital 1810-1894） 外科手术 徒手较征 按摩 温浴 涂油 器具,伴随障碍：智力 听力 视力 语言 （Little-Royal Orthopedic Hospital 1810-1894 ）,脑性瘫痪的历史,发病率 国际: 1 - 5 中国: 1.8- 4 苏联: 2.2- 3.3 瑞典: 1.4- 2.0,早产 产伤 围产期窒息 核黄疸等疾病 存活的高危新生儿 胚胎发育生物学,病因,脑性瘫痪因其类型，受损部位不同而其临床表现多种多样。 姿势异常、运动障碍。 智力低下(30-50%) 癫痫(25-50%) 视力异常、听力障碍 语言、认知、行为异常,临床表现,脑瘫各关节常见畸形,髋：屈髋、内收髋（行路时“翘屁股”） 膝：屈膝、膝反张、髌骨高位、小腿内旋 踝：跖屈、背伸角小、内翻、外翻 足：扁平足（外翻）、有足弓（内翻） 肘：肘内翻（屈肘） 腕：垂腕、屈指（直臂外旋时著）,脑性瘫痪分型,A total of 5412 treated CP： 93 (1.72%) Boys ：girls = 62 (66.7%) ： 30 (33.3%) respetively. Bangladesh Med Res Counc Bull. 2006 Aug;32(2):38-42.Links.Khan MS, Moyeenuzzaman M, Islam MQ. Deptt. of Physical Medicine and Rehabilitation, BIRDEM, Dhaka.,quadriplegic type ： 44 (47.3%) diplegic type ：29 (31.1%)； hemiplegic type： 15 (16.1%) athetoid type 1 (1%). Associated disabilities were： mental retardation (45.1%), convulsive disorders (38.7%), speech disorders (49.4%), hearing impairment (13.9%), visual problem (8.6%) squint (26.8%). Spastic quadriplegia was the mostsevere form with multiple disabilities found in our study,功 能 分 类,Gross Motor Function Classification System(GMFCS)分类7 级 坐，无需帮助，上肢自由活动；地板上坐或站无需成人帮助；独立行走无需帮助 级 坐，无需帮助，但上肢不扶物体时身体平衡有一定困难；在件事地面上可站立；交替爬行；扶走 级 独坐或需一定帮助；爬行但姿势不正，常不能交替爬行；扶站；室内短距离扶走 级 扶坐；扶站；非交替性短距离爬行 级 不能抬头，坐立时躯干不直；所有运动功能破坏，无帮助下不能运动。,偏瘫 四肢瘫 双下肢瘫 不对称两侧瘫 三肢瘫,Classification of infantile cerebral palsy according to locatization and ranking of neurological findings,脑瘫肌萎缩机理 外周神经 肌肉（过渡消耗）,逆向营养,营养,肌痉挛萎缩,神经失营养,EEG CT MRI MEG EKG Liver function Others:,辅 助 检 查,病因诊断：病史（尤其围产期） 体格检查： 一般检查、神经科检查 视、听觉检查 脑电图检查：以发现有无癫痫 头颅影像学检查,诊断,颅神经 各种反射 肌力、肌张力,软瘫(外周神经损伤、中枢特定部位） 脊肌萎缩症（spinal muscular atrophies) 遗传性运动感觉神经病（HSMN, Charcot-Marie-Tooth disease) 智力低下 先天性肌病(congenital myopathy) 肌无力综合征（CMS,myasthenic) 其它： Wilsoms disease ; Hallervorden-spatz,鉴别诊断,先天性肌病 (congenital myopathy),遗传：显性或隐性 表现：肌无力 张力低下 运动减少 运动发育迟缓 张嘴 面部拉长 高腭弓 胸部凹陷 脊柱侧弯,隐袭起病 鹤腿，弓形足，足下垂 腱反射消失 神经电生理：MNCV, 减慢 神经病理：腓肠神经洋葱秋样特征,遗传性运动感觉神经病(腓骨肌萎缩症） （HSMN, Charcot-Marie-Tooth disease),Picture 1. typical of hereditary neuralgic amyotrophy (HNA) and hereditary neuropathy with predisposition to pressure palsies (HNPP) but are also associated with certain MPZ mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 1B (CMT1B). (A) Semithin cross-section shows myelinated nerve fiber loss with scattered onion bulbs (arrowheads). Several myelinated fibers have a thick myelin sheath and an irregular contour (large arrow). (B) Semithin longitudinal section demonstrating tomaculae in continuity with myelinated fibers. The myelin sheath is inappropriately thin, probably as a result of segmental remyelination or hypomyelination. (C) Teased myelinated nerve fiber containing tomaculae that consist of globular expansions of myelin measuring 30-50 in length.,常染隐性 SMA 1型 发病18个月 30岁后失去独站能力 肌张力低下 腱反射减弱或消失 CPK:正常，EMG：纤颤等失神经肌电位； 活组织检查：周围失神经改变,脊肌萎缩症（spinal muscular atrophies),家族性 突触前、间隙、后膜（乙酰胆碱） 新生儿 眼肌 呼吸肌 EMG : 低频重刺激出现递减慢反应 或异常Jitter (单纤维肌电图颤抖)电位,肌无力综合征（CMS,myasthenic),无病因治疗方法 目前治疗方法：(改善运动功能、姿势矫正) 早期发现、早期治疗 家庭训练和医生指导相结合 矫形器的应用 躯体、技能、言语功能训练 理疗、针灸、按摩 康复训练 药物、手术治疗,治疗（1）,神經阻断nerve block 酚phenol 酒精 副作用 肌肉皮肤坏死、剧烈疼痛，不能选择个别肌肉接受治疗 感觉神经导致感觉障碍或丧失 A型肉毒毒素（BTX-A),治 疗,肉毒毒素A治疗（Botulinum toxin A） 机理 适应症 禁忌症,治 疗,BTX-A作用机理 BTX-A作用于突触前膜 抑制Ach释放 突触后膜上Ach受体结合的Ach减少 导致肌肉紧张性下降，肌张力降低 疗效可持续3-6月。,治 疗,脑瘫治疗间接机理 运动改善 增强信心 接触外界事物增多 大脑兴奋性提高,促进大脑发育,降低肌张力 增加肌纤维长度 拮抗肌肌力改善 BTX-A注射后发挥作用时间: 1272小时起作用1 电生理学已经证实，BTX-A注射后局部肌肉混合动作电位从注射后48小事开始下降， 下降的最高峰时期为13周 药效持续时间波动范围较大，为3周至6个月2。往往第一周出现戏剧性的效果2,BTX-A应用于小儿脑瘫治疗的实践,改善关节活动度 改善步态 改善肌力平衡,适应症,痉挛型肌张力障碍， 运动功能障碍主要是由于主动肌与拮抗肌力量失衡所致， 痉挛的主动肌相当有力且可识别。若痉挛肌肉松弛，拮抗肌力足以控制活动，或是关节活动范围适当增加后拮抗肌有恢复收缩的力量。 早期治疗是关键：一旦形成固定性关节畸形等则很难矫正,适应症,肌张力增高 锥体束病变 锥体外系疾患 小脑疾患 脑干疾患 周围神经疾患,适应症,锥体束病变 皮质脊髓束、皮质核束受损 下行性抑制的释放性症状 运动神经元兴奋性增强 肌张力增高，反射亢进 肢体对被动活动的抵抗力增加 触摸受累及的肌肉可呈明显的“僵硬”感,适应症,锥体外系疾患 扭转痉挛:肌张力增高，四肢躯干甚至全身的剧烈而不自主的扭转为特征。 Parkinson病 Huntington舞蹈病 药物性肌张力异常： 急性:用药后不久即出现。颈、头部肌肉。 迟发性 ：常发生于服用精神抑制药 ，数周、数月或数年后发生。,适应症,小脑疾患: 两侧广泛小脑病变时：有时可见肌张力增高 橄榄小脑萎缩症：有时呈现Parkinson型肌强直，提示与大脑基底核有关结构损害。,适应症,脑干疾患 中脑病损时表现肌强直，属于去大脑强直的一种 四肢的近端明显，通常在伸肌群上肢伸直，腕屈曲并内收 下肢伸直，内旋内收 。 鉴别 去皮质强直 前臂屈曲位，其他表现与去中脑强直相同。,适应症,周围神经疾患 肌张力减低。 面神经麻痹恢复不全的情况下，可以出现面肌肌张力增高，即表现为面肌痉挛。 周围神经的附近炎症、肿瘤等病变，对周围神经产生刺激现象时，出现肌张力增高 这种肌张力增高大多属于防御性肌张力增高。,脑性瘫痪 颅脑外伤、颅脑术后 脑血管病后遗症 脑炎的部分后遗症 肌强直 儿童震颤麻痹综合症 脊髓损伤等均可引起肢体肌肉痉挛。,常见疾病,在儿童患者中，脑性瘫痪是引起肌肉痉挛的一个最重要的原因。发病率较高，我国的发病率为1.84，其中痉挛型约占脑性瘫痪的60%70%，该型较常见的显著特征即是肌肉痉挛。,禁忌症及副作用,发烧、急性传染病者缓用 神经肌肉接头传递障碍疾病：如格林-巴利综合征、重症肌无力 心肌疾病、心力衰竭、肝功能障碍、重症肺炎、活动性肺结核 出凝血障碍等血液病慎用,氨基糖甙类抗生素（如新霉素、卡那霉素、庆大霉素）、青霉胺等，不仅能够直接干扰乙酰胆碱的释放，而且还可通过突触后阻滞而抑制神经肌肉传递，会加强BTX-A的作用，也须尽量避免同时应用。,禁忌症及副作用,禁忌症及副作用,Sarcoidal granulomas following injections of botulic toxin A (Botox) for corrections of wrinkles Ann Dermatol Venereol. 2006 Jan;133(1):43-5. Links J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2008 Jan 17. Epub ahead of print Links Atrophy of the intrinsic musculature of the hands associated with the use of botulinum toxin-A injections,禁忌症及副作用,A report of a case of severe dysphagia in a 29-yr-old woman with cerebral palsy after she was injected with botulinum toxin B Neurol.2006Apr;34(4):285-90.,BTX-A的用量中毒剂量,BTX-A至今尚无统一的用量、浓度标准 文献推荐剂量为13/kg/每组肌群3，最大总剂量6/次注射。 Bacher等【4】研究认为用量达20/kg时，疗效更明显 也有的作者研究发现用较大剂量其患儿运动功能并未达到预期疗效，他们推测于药物扩散至拮抗肌有关，但至今尚无有力的实验依据支持。 BTX-A的在人类致死剂量尚无充分证据，根据猴的实验，推测一个70公斤人肠外给药，其致死剂量3000约合4.3ug【5】。Stephen 等从猴实验推测一个70公斤的人，BTX-A静脉或肌肉给药致死量为0.09-0.15ug,呼吸道吸入致死量为0.70-0.90ug, 口服致死量为79ug,High dose btx-A for the treatment of children with cerebral palsy,Patients： 929. Ages: 6 months to 21 years Follow-up adverse events (AEs)： with a mean time to AE assessment of 6.5 weeks (SD 3.38). Dev Med Child Neurol. 2007 Nov;49(11): Washington University,High dose btx-A for the treatment of children with cerebral palsy,The overall AE occurrence: 4.2%. Standard doses of BTX-A had side-effect occurrences of 3.9% for 5 to 10 units/kg and 7.6% for 10 to 15 units/kg. Among higher doses (15-20 units/kg and 20-25 units/kg) the AE occurrence was 3.5% and 8.6% respectively. No patient developed botulism. AEs were randomly distributed across dosing groups, CP etiologies, clinical phenotypes, ambulatory status, and treatment duration. Conclusion: that higher dose BTX-A is safe in children with a spectrum of CP phenotypes and are well tolerated over time.,Repeat injection of botulinum toxin A is safe and effective for upper limb movement and function in children with cerebral palsy Dev Med Child Neurol. 2007 Nov;49(11):823-9.,手触摸 B超 CT EMG,注射点定位,BTX-A用量仅供参考,最大剂量：3-6 U/KG；最小剂量：1-2U/KG。 马蹄足： 腓肠肌 u/kg； 比目鱼肌： u/kg； 胫后肌： u/kg； 胫前肌： 1u/kg； 指长屈肌、拇长屈肌： u/kg； 拇短屈肌： 0.5u/kg。 大腿内收： 内收肌： u/kg； 长收肌： u/kg； 短收肌： u/kg.,BTX-A用量仅供参考,髋屈： 髋肌 u/kg， 腰直肌 u/kg； 膝僵直：股四头肌 u/kg 肘屈： 肱桡肌 u/kg， 肱二头肌 u/kg 肱肌 u/kg 前臂旋前： 旋前方肌 u/kg 旋前圆肌 u-u /kg 腕屈： 尺侧腕屈肌 u/kg 桡侧腕曲肌 u/kg,以下情况相对适当增加 药物剂量以增强疗效,（1）肌肉体积相对较大； （2）痉挛程度相对较重； （3）涉及多块肌肉； （4）肌肉、关节正常时担负的功能相对较强； （5）患儿体重相对较大。,效果暂时性：治疗效果随时间逐步逆转，局部注射肉毒毒素缓解肌张力增高只是暂时的。 必须结合其它有效治疗：如小儿神经、矫形科、康复科的密切配合治疗，矫正畸形、提高肌力、运动技能，才能保持持续的效果,强调综合治疗:,强调综合治疗,electrophysiological with BTX-Abenefits in terms of reduction of spasticity. Yonsei Med J. 2008 Aug 31;49(4):545-52.,强调综合治疗,Physical therapy intervention for children with cerebral palsy after BtA injections. Pediatr Phys Ther. 2003 Winter;15(4):204-15.,不良反应及安全性问题,注射部位疼痛较常见 一过性步态不稳、跌倒：肌力突然下降 不良反应：可逆性、暂时性，程度较轻。 无全身性或系统性副作用发生：（1）不通过血脑屏障，（2）不影响其他递质释放（3）极小部分毒素可以经过血液循环清除 应短期观察副作用,注射技巧,约束带固定 强调无菌操作 选择合适的细针头 注射中一定要回吸 避开大血管走行部位 缓慢推入药液，密切观察患者不良反应，,上肢注射方法,肱二头肌 前臂屈肌群,下肢注射方法,大腿内收肌群 腓肠肌闭目鱼肌 胫骨后肌,几种特殊情况： Apparent equinus:髂腰肌、腘绳肌 单纯足内翻： 胫骨后肌 单纯足外翻： 腓骨肌,Selective blocking of the anterior branch of