口服避孕药的临床应用.ppt

口服避孕药的临床应用,口服避孕药（COC）的发展,1933年：全球第1个单一孕激素口服避孕药 （Proluton）问世 1960年：全球第1个复方口服避孕药 (Enovid) 在美国问世 1961年：Anorlar 在德国上市 此后： COC的品种日渐增加并在全球应用,20世纪最重要的发明之一 控制生育方法的新突破 (成功率最高)，解决了当时人口过多的情况 保护女性生殖健康，也是女性自己选择生育权的体现 对H-P-O-U 的再认识,对COC的评价,口服避孕药的应用现状,女性绝育术19 IUD13 口服避孕药使用率 发达国家： 22.5% 发展中国家：11.2% 国际上约10亿妇女使用过COC 中国和印度应用COC比例少,我国COC的应用现状,2003年统计：中国妇女服用COC仅占各种避孕方法的2.3%； 以采用长效避孕措施为主,避孕药的主要成分与机理 COC的安全性评价 OC的健康益处 新一代COC - COC在临床中的应用,主要内容,第一部分,避孕药的主要成分与作用机理,甾体避孕药,主要成分：雌激素与孕激素 制剂 单药与复方 长效、短效、速效 口服、针剂、缓释剂 （皮下埋植、阴道环）,乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）,是目前COC中最常用的雌激素成分，剂量20-35g/d，其活性是雌二醇的10-39倍； 在口服避孕药中的主要作用是维持内膜，防止突破性出血； 不与SHBG结合，但明显刺激肝脏合成SHBG；,乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）,升高HDL、TG； 低剂量时，FSH分泌不受影响，仅协同孕激素抑制LH ； EE50g/d，抑制FSH、LH分泌； EE50g/d，FIB、凝血酶原等增加，AT-III 减少，故高剂量COC可能导致血栓问题。,第一代含量：50微克 第二代含量：30-35微克 第三代含量：20-30微克,口服避孕药中EE 含量,COC中孕激素的发展,第一代孕激素： 炔诺酮 甲地孕酮 第二代孕激素： 左旋18甲基炔诺酮 左炔诺孕酮（LNG） 特居乐-左炔诺孕酮炔雌醇(3相片) 为首个获准OTC的进口三相COC,COC中孕激素的发展,第三代孕激素： 妈富隆(地索高诺酮150微克、炔雌醇30微克) 敏定偶(孕二烯酮75微克、 炔雌醇30微克) 美欣乐(地索高诺酮150微克、炔雌醇20微克) 含全新孕激素结构屈螺酮的COC 优思明(屈螺酮3毫克、炔雌醇30微克) Yaz(巳在国外应用) (屈螺酮3毫克、炔雌醇20微克),COC中孕激素的发展,第三代孕激素： 达英-35： 醋酸环丙孕酮来源于17羟孕酮，与炔诺酮等来源于19-去甲睾酮的结构不同。是目前唯一具有治疗高雄激素血症的COC。达英-35具有可靠的避孕效果。且因其独特的多环节抗雄激素作用，可显著改善PCOS患者的多毛、座疮等症状。,协同雌激素对HPO轴的抑制，从而抑制排卵； 单一孕激素抑制内源性E2对LH的正反馈，故可抑制排卵；探亲片、事后片或低剂量单一孕激素抑制黄体发育，进而抑制孕酮合成； 对抗E2对宫颈黏液的作用，使其分泌量少且高度粘稠； 抑制子宫内膜增殖，长时间单一使用孕激素可导致内膜变薄、间质致密、腺体稀疏，表现为闭经或不规则出血 雌、孕激素共同作用，影响输卵管功能。,低剂量雌激素： 30微克或20微克/日 高选择性孕激素（第三代）： 去氧孕烯、孕二烯酮、炔诺肟酯,新型口服避孕药的成分,第二部分,COC的安全性评价,正确看待妇科肿瘤的风险,影响乳腺癌的不同危险因素,OC与乳腺癌的关系研究结果,全世界范围内众多流行病学家和癌症调查员组成协作组，试图阐明使用口服避孕药与乳腺癌的关系； 重新分析了26个国家的54项研究资料，包括53,297名乳腺癌患者和100,239名健康妇女； 服用过COC的妇女在乳腺癌患者（41）和健康妇女（40）中所占的比例非常接近。,Lancet. 1996; 347: 1713,OC与乳腺癌的关系研究结果,参考文献: American Cancer Society, 1997:8-9 Contraception 1996; 54: 1S-106S,COC对乳腺癌的发生率没有影响 乳腺癌发生的可能性与服用COC时间长短无关 有乳腺癌家族史服用COC与乳腺癌危险增加无相关性 年轻时开始服用COC与乳腺癌增加无相关性 使用过COC发生乳腺癌的相对风险几乎没有意义：RR=1.07,参考文献: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Contacept 54:1S,1996 Polly et al. The New England Journal of Medicine 2002,COC与宫颈癌,每年宫颈癌大约有500万新发病例，其中80%来自发展中国家。 90以上的宫颈癌与HPV感染有关。 COC并不增加HPV感染的发生率。 美国等发达国家COC的使用比例约30-40，约8090女性服用过COC，宫颈癌发生率呈逐年下降趋势。,Salud Publica Mex. 1997 Jul-Aug;39(4):274-82. J Am Acad Nurse Pract. 2004 Oct;16(10):455-61,宫颈癌风险因素,相对风险,HPV 16/18,患性 传播 疾病,4-5 个性 伴侣,分 娩 3 次,未作 宫颈 涂片,盆 腔 炎,吸 烟 10,居 住 都 市,初次 性生 活18,超过 53岁 绝经,使用 避孕 套,口服 避孕 药,过去 5年 阴道 涂片 检查 超过 3次,相对风险 (过去5年宫颈涂片检查),1.14,0.32,0.07,1次 2-3次 3次,Silins I et al. Gynecol Oncol. 2004;93:484-92 Cavalcanti SM et al. J Infect. 2000;40:80 Brinton LA et al. Gynecol Oncol.1993;51:301,-,心血管及代谢方面,COC与动脉疾病,参考文献: IPPF Medical Bulletin 1994; 29 (4) Contraception 1996; 54: 125-129,卒中： 低剂量COC对缺血性和出血性卒中的发生率升高不明显 心梗： - 低剂量COC、无高血压、不吸烟的妇女其心 梗的发生率不增加； - 高选择性孕激素的COC可能降低冠心病的发 病风险（特别是急性心梗),COC对凝血功能的影响,1960年报道避孕剂（与雌激素有关）增加血栓性疾病的危险性 使血小板凝聚增加 凝血因子增加 新一代COC对凝血因子和纤溶因子具有弱的、炔雌醇依赖性的影响 雌激素含量的减少明显降低了COC使用者血栓并发症的危险 多发生于有血栓形成倾向患者 对中、重度吸烟者长期可有促凝血作用,总胆固醇不变 甘油三脂升高 LDL-C不变或降低 HDL-C不变或升高 新一代COC对血脂不产生负面影响，主要表现在不降低血HDL-C的浓度,OC对血脂的影响,对糖代谢的影响,未观察到新一代COC对空腹血糖或胰岛素浓度的影响 服药后的血糖和胰岛素增高，其AUC轻微增加、不变或降低,COC对子代的影响,COC对子代的遗传效应,COC为外源性激素，理论上可直接作用于胚胎，引起染色体结构和数目的改变，或造成胎儿生长发育的异常 国外对70余种避孕药、孕激素及其代谢产物的动物致畸研究发现，约10种药对试验动物有致畸作用。但其应用剂量远远超过现用的口服、注射或埋植避孕药所含剂量。 国内外专家已达成共识，即短效COC不致畸，停药后即可考虑妊娠，不必等待6个月,第三部分 口服避孕药的健康益处,经典的健康益处,痛经和月经过多 宫外孕 卵巢囊肿 良性乳腺疾病 子宫内膜癌 卵巢癌,COC的健康益处,发病率：我国36.06% (1988)，瑞典72% (1982) 与年龄密切相关：1618岁占82% 初潮早、经期长、经量多者痛经重； 治疗：水杨酸类、前列腺素合成酶抑制剂、COC COC可使痛经的发生率降低60,痛 经,COC改善原发痛经的机理,抑制原有的雌、孕激素水平 抑制排卵，减少由于孕激素刺激子宫内膜产生前列腺素； 通过减少经量降低经血中的前列腺素水平。,, 减少PG合成, 连用36周期，停药后复发,COC的健康益处,发病率逐年上升 约占妊娠的2（美国，1992年108,800例宫外孕） 妊娠前半期首要的死亡原因 下一次宫外孕的危险增加8倍 2/3的妇女将发生继发不孕 COC可使宫外孕下降,宫外孕,COC的健康益处,发生率随COC使用时间增加而逐渐降低 第一次足月妊娠前使用COC，有效降低良性乳腺疾病的危险(P=0.002) 妊娠前用 COC 1-48个月，下降40%,乳腺良性疾病,功能性卵巢囊肿,导致15-34岁妇女入院和手术常见原因； COC可使功能性卵巢囊肿发生率下降48%。 牛津大学实验结果： 黄体囊肿下降78 滤泡囊肿下降40 良性囊肿：每10万妇女中有38名需接受切除手术；服用COC者，每10万人中仅有3名需要手术治疗。,COC治疗功能性卵巢囊肿的机理,抑制下丘脑、垂体的功能 卵巢功能低下 囊肿缩小、消失 保持规律的“月经” 36周期 无效停用,COC非避孕益处,流行病学证实COC使子宫内膜癌危险降低50% 在US：1998年有36,000人诊断为子宫内膜癌 使用COC一年后开始出现保护作用 随时间延长保护作用得以加强 停药后仍有保护作用,COC非避孕益处,子宫内膜癌,1977年开始注意到对卵巢有保护作用 有10个研究确认可以减少50 %以上 英国的研究对4600妇女进行25年随访，用COC者卵巢癌危险减少5倍 卵巢癌高危人群：未产妇女 有卵巢癌家族史 BRCA1基因突变,参考文献：Stanford JL.Oral contraceptives andneoplasia of the ovaries. Contraception 1991;43:543-56,COC非避孕益处,卵巢癌,近期发现的COC非避孕益处,治疗痤疮 预防骨质疏松,第三代孕激素,达英-35： 醋酸环丙孕酮来源于17羟孕酮，与炔诺酮等来源于19-去甲睾酮的结构不同。是目前唯一具有治疗高雄激素血症的COC。达英-35具有可靠的避孕效果。且因其独特的多环节抗雄激素作用，可显著改善PCOS患者的多毛、座疮等症状。,HO,OH,C CH,Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg,+,O,CL,CH2,CH3,CH3,C = O,CH3,O-C-CH3,O,Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮 CPA（2mg）,CH3,达英-35的成分及化学结构,常见避孕药的孕激素成份,达英-35的孕激素为孕酮衍生物，不同于睾酮衍生物类孕激素,Wang Suzhen, Practical Ob&Gyn, 1995, 79: 1082-83,醋酸环丙孕酮（CPA）的作用机理,CPA，目前强抗雄激素作用最强的孕激素 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用,Ye Bilv et al. The clinical and endocrinology effect of the application of CPA plus CC on PCOS 2003: 120-124,达英-35对痤疮的疗效,恢复正常比例 (%所有病人) 部位 第3周期% 第6周期% 第12周期% 第36周期% 面部 37.8 72.3 90.6 100 胸部 34.5 72.8 88.1 100 背部 38.5 72.3 89.6 98.4,Aydinlik S. et al. Long-term therapy of signs of androgenisation with a low-dosed antiandrogen-estrogen combination. Clin Trials J 1990; 27: 392-402,达英-35对皮脂溢的疗效,Aydinlik S, et al. Long-term therapy of signs of androgenisation with a low-dosed antiandrogen-oestrogen combination. Clin Trials J 1990; 27: 392-402,恢复正常的比例 (% 所有病人) 第3周期 第6周期 第12周期 第36周期 皮肤油腻 42.8 73.4 87.4 100 头发油腻 40.6 68.6 83.8 100 头屑 36.7 55.1 78.7 95.9,达英-35对多毛症的疗效,平均多毛症状评分,平均改变（治疗前 与疗程后）,Prelevic G M, Puzigaca Z, Balint-Peric LA. Effects of an oral contraceptive containing CPA (Diane-35) on the symptoms, hormone profile, and ovarian volume of hirsute women with PCOS. Ann New York Acad Sci 1993; 687:255-262,Ferriman 评分,特居乐,独特的现代三相口服避孕药 左炔诺孕酮/炔雌醇（三相片）,独特的三相配方,特居乐独特的三相配方： 即模拟女性生理周期激素水平变化，将21片的避孕药，按周期变化分成三个阶段，三种剂量配方，依序服用,独特的三相配方，更低剂量,三相配方剂量变化：剂量与单相比较，下降40,左炔诺孕酮 0.05mg-0.075mg-0.125mg 炔雌醇 0.03mg -0.04mg-0.03mg,女性体内的雌孕激素分泌水平会随女性生理周期呈周期性变化,独特的三相配方 贴合女性生理变化,特居乐的三相配方设计，贴合女性生理变化,Carlborg L.(1982)In:Haspel AA,Rolland R,(Eds.).Benefits and risks of hormonal contraception.MTP Press pp.78-92,绝佳的周期控制 不规则出血的发生率更低,周期控制显著优于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug,在服药的前两个周期，服用左炔诺孕酮三相片组女性的点滴出血和突破性出血的发生率显著低于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug(P0.001),Lachnit-Fixson, U et.al (1984) Clinical comparison between a monophasic preparation and triphasic preparation. In Rolland, Advances in Fertility Control and the Treatment of Sterility, pp. 71-9,持续使用四年以上，降低卵巢癌发生率达401 持续使用四年以上，降低子宫内膜癌发生率达562 有效降低宫外孕和盆腔炎的发生率3 改善月经周期，有效缓解痛经、月经过多，月经周期不规则和经前期紧张综合征3 减少缺铁性贫血3,特居乐额外益处,1. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development. The reduction in risk of ovarian cancer associated with oral-contraceptive use. N. Engl. J. Med. 316: 650-655. 2. Schlesselman JJ. Risk of endometrial cancer in relation to use of combined oral contraceptives: a practitioners guide to meta-analysis. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863. 3. Robert A. Hatcher, John Guillebaud. The Pill: Combined Oral Contraceptive. Contraceptive Technology 17th Revised Edition. P 405,独特的三相配方，贴合女性生理变化 可靠的避孕效果 绝佳的周期控制，不规则出血的发生率更低 副作用极低，耐受性良好 对脂代谢、糖代谢基本无影响 体重稳定，皮肤健康,特居乐,常规避孕服用方法,首次服用从月经周期的第一天开始 从标有红色“开始”的部分， 顺着箭头所指的方向依序服用 棕色片 -白色片 -黄色片 (6 片) -(5片) -(10片) 每日一片，连服21天。停药7天后开始服下一盒药。,也可以选择从月经周期的第3天开始，但必须在第一个服药周期的前7天内，加用屏障避孕法。,早期妊娠流产后，可以立即开始服药。 在这种情况下，不需加用其他避孕方法。,流产后服用方法,曼月乐,流产后即时放置 适合各年龄段妇女的长效、可靠的避孕方法,* 医学部主任 心 奥地利维也纳,* 卡罗林斯卡大学附属医院 妇女儿童健康中心 瑞典斯德哥尔摩 www.,含左炔诺孕酮的宫内节育系统 (LNGIUS),意外妊娠仍然是主要的公众健康问题 在美国，50%的妊娠是意外妊娠, 其中50以人流告终 输卵管结扎是非常有效的，但妇女事后会后悔和懊恼 口服避孕药是高效、可逆的。但许多妇女不能坚持正确使用，部分妇女因为禁忌症无法使用口服避孕药。 Progress in contraception: new technology, Linn ES, Int J Fertil Womens Med 2003,我们是否需要新的避孕方法?,曼月乐 和口服避孕药,活性宫内节育器,宫内节育系统 (IUS) 每天释放20微克左炔诺孕酮LNG 有效避孕5年,什么是曼月乐,,激素储存库,激素储存库,尾丝,T型支架,十分柔软,什么是曼月乐,子宫壁,曼月乐,激素储存库,控释膜,曼月乐 系统,什么是曼月乐,曼月乐通过三重作用提供可靠避孕,什么是曼月乐,卵巢的作用极弱,曼月乐对子宫内膜的作用,曼月乐：药物LNG持续释放 没有左炔诺孕酮LNG血浆浓度的波峰和波谷,Nilsson et al., 1982,曼月乐 - 左炔诺孕酮的药代动力学,曼月乐 LNG组织浓度很高,子宫内膜 子宫肌层 输卵管 血浆,470- 1600ng/g 3.5ng/g 2.431.86ng/g 1.420.46ng/g 1.8ng/g 1.7ng/g 0.1-0.2 ng/ml 1.8ng/ml,曼月乐 (IUS),使用曼月乐，LNG子宫内膜组织浓度是血浆浓度的8000倍,LNG组织浓度,口服 LNG250g,Nilsson CG et al., Clinical Endocrinology 1982; 17(6): 529-360,曼月乐 已在100多个国家注册 长效可逆的避孕方法 有效治疗月经过多 激素替代治疗时，只需补充雌激素 曼月乐 全球拥有 正在使用者：560万 累计使用者：850万 曼月乐 在各年龄段妇女的使用都呈上升趋势,曼月乐,多项曼月乐 对照与非对照临床研究报道： 妊娠率为0.16每百妇女年 第一年妊娠率：0 0.2% 5年累积妊娠率：0.5 1.1% 避孕有效性不受使用者影响 不干扰性生活,曼月乐的避孕效果,Andersson et al. Contraception 1994,曼月乐组：5年总粗妊娠率更低,曼月乐与含铜IUD（新体 ）的避孕效果对比,卵巢功能立即恢复 子宫内膜迅速修复， 30天内恢复正常月经 生育能力不受影响 取出24个月后累积妊娠率为: 79 - 96% 妊娠过程正常,取出曼月乐 后生育能力的恢复,取出曼月乐后：,副作用少而且可逆 出血: （见后） 使用初期会出现短暂的激素相关副作用 例如：头疼、乳房胀痛、痤疮、情绪波动 下腹痛以及阴道分泌增加 卵泡增大 (与其它单纯孕激素方法一样） 血脂、凝血和碳水化合物代谢无显著临床变化 不影响血压和体重 曼月乐 减少月经出血，提高血红蛋白、 血清铁蛋白水平 降低盆腔感染PID的风险 (见后),For further information pls. see the product prescribing information.,曼月乐的耐受性和安全性,月经没来通常被作为妊娠的信号 曼月乐所产生的闭经是因其有极可靠的避孕效果 如果担心，可做一次妊娠实验,每个月必须有月经吗?,曼月乐 是一种安全、高效的长效避孕方法 连续使用23个曼月乐的耐受性和接受性很好 长期使用曼月乐 ，可从有效避孕顺利过渡到