保肝药物概要.ppt

保肝药物,肝病的治疗原则,强调病因治疗 重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖药物 根据不同的临床类型、个体化,保肝药物分类,降酶为主 退黄为主 改善微循环 改善肝细胞代谢(解毒) 促肝细胞再生 抗肝纤维化,一、降酶为主五味子制剂,木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(短期) 适应症：慢肝(轻中度)的心理治疗 不提倡急肝、肝硬化；湿热(黄疸、血脂)及AST 不良反应： 胃刺激 ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸 病理改善不同步，动物肝纤维化？,近年认识： 不能替代病因治疗（病毒、药物、自身免疫等） 适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状 一味增加降酶药并非有益 避免多种五味子类药物联用,五味子制剂常用品种,联苯双酯滴丸 1.5mg/滴丸,5-10丸 tid 3-6m 反跳率4247，停药后1年内总反跳率62 减量停药建议 疗程期满(3-6个月)减至半量(1-3个月)无反跳 减至 qd (1-2个月)无反跳可停药,健肝灵五仁醇 肝加欣五仁醇、动物胆汁粉 百赛诺 (双环醇片 2001）五味子丙素 25mg tid，疗程6个月以上 必要时加至50mg tid,降酶为主甘草甜素(甘草酸),甘草酸结构式： 1分子甘草次酸 2分子葡萄糖醛酸,甘草次酸,葡萄糖醛酸,-葡糖苷酶分解,有效成分： 甘草次酸,甘草次酸抗炎作用机理竞争类固醇代谢酶,膜磷脂,CH2-O-脂肪酸 CH-O-花生四烯酸 CH2-O-磷酸胆碱,花生四烯酸,CH2-O-脂肪酸 CH2OH CH2-O-磷酸胆碱,甘草次酸,抑制,抑制,脂加氧酶,环加氧酶,白三烯,前列腺素,炎症,磷脂酶A2,甘草次酸药理作用,保护肝细胞膜 抗炎作用 免疫调节作用 抑制病毒增殖(?) 类固醇样作用,甘草甜素常用品种,甘草酸二胺(甘利欣) 150mg 静点 qd 口服 150mg(3#) tid 甘草酸单铵 (强力宁) 体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸 80-160mg 静点 qd 复方甘草甜素(美能) 体甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸 40mg 静点 qd 最大剂量不超过120mg 其他：苷力康等,近年认识,降酶疗效：确切 不良反应：长期大量用药时可能出现(尤高龄患者) 类醛固酮症(低钾、浮肿、HTN)： 合用抗醛固酮剂、补钾、高钾水果 休克(特异体质者) 皮疹 巩固疗效：不应骤停，宜减量维持 增强疗效：与多种药物联合 无效处理：不宜盲目增量或同类联用,降酶为主水飞蓟素,菊科草本植物(原产南欧/北非民间草药) 保护和稳定肝细胞膜作用，对肝损伤有保护，解毒功能 常用品种： 复方益肝灵 水飞蓟素+五仁醇 2-4# tid 西利宾胺 水林佳 利加隆 德国水飞蓟素种子,二、退黄为主苯巴比妥(鲁米那),机理： 酶诱导剂：胞内Y蛋白(胆红素转换)、UDPG转移酶(结合)、 毛细胆管膜Na/K-ATP酶(分泌)、胆固醇降解酶(胆酸) 适应症： 肝内胆汁郁积，移换酶活性低下(Gilbert、肝炎后高胆红素血症等) 注意： 长期应用有肝损可能(重症不宜) 减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶或消胆胺 用法 常用30-60mg tid 总疗程4-8W,退黄为主腺苷蛋氨酸(思美泰),内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织 生物活性仅次于ATP 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基,思美泰用途特异性治疗肝内胆汁郁积 病 毒 性 毒 物 性、 药 物 性 酒 精 性 自 身 免 疫 性 代 谢 性（ 妊 娠 性） 注意： 中枢：兴奋、昼夜节律紊乱，血氨(昏迷)者忌 胃肠：烧心感(酸性)，两餐间整粒吞服十二指肠崩解 用法 初始治疗 500-1000mg/日 静点,或500mg im/iv bid 维持治疗 500mg qd-bid,退黄为主门冬氨酸钾镁,机理： 门冬氨酸结合氨成门冬酰胺 钾镁借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨酸循环 品种及注意点： 品种：潘南金、天甲美、益乐 常用于急黄肝。注意：钾含量，肾衰慎 用法：20-40ml 入 500ml液体中慢滴,退黄为主熊去氧胆酸(优思弗),机理： 双羟基胆汁酸(亲水性)，降胆酸治瘙痒(阻断胆盐肠-肝循环) 应用及注意点： PSC/PBC疗效确切 忌铝剂/消胆胺(影响UDCA吸收) 急性胆道感染、胆道梗阻、孕妇忌 血胆汁酸？ 用法：50mg/片(国产) 250mg/胶囊(优思弗) 10 mg/（kg.d）,退黄为主苦参素,中药苦豆子中提取的一种生物碱 常用品种： 天晴复欣 博尔泰力 奥麦特林(软胶囊),退黄为主其他中成药,机理： 清热利胆、疏肝退黄(用于阳黄，湿热黄疸) 针剂 苦黄(苦参、大黄) 茵栀黄(茵陈、栀子、黄芩、金银花)10-20ml 静点 qd 岩连黄 舒肝宁(茵栀黄、灵芝) 麝香注射液(麝香、郁金、冰片、薄荷脑等) 注意点： 常用于急黄肝。注意胃肠道反应、过敏反应,退黄为主其他中成药,口服制剂： 八宝丹胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七等) 克癀胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七、郁金、黄芩/连/柏等) 熊胆胶囊 大黄蔗虫丸(熟大黄、土敝虫等) 龙胆泻肝颗粒(龙胆、柴胡、黄芩等),三、改善微循环,机理： 双向调节血管张力(解痉/维持低阻力) 受体激活，和/或血栓素(TX)B2合成 改善血液流变性：TX-A2合成 抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘,常用品种： 西药制剂： 6542 前列腺素E1(凯时，赛尔，保达新，勃乐斯) 多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素 中药制剂： 复方丹参、灯盏细辛、刺五加、舒血宁(银杏叶) 葛根素(普润葡萄糖液，博迈注射液) 生脉红参(君)、麦冬(臣)、五味子(佐) 参芪扶正注射液、三七总皂甙(血塞通) 蝮蛇栓酸酶、龙血竭,改善微循环凯时(前列地尔),载体靶向药物（脂微球载体制剂） 药物转运系统(DTT),脂微球的结构,卵磷脂,前列地尔,软基质油,改善微循环凯时(前列地尔),作用： 改善微循环(双向调节) 改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集， 降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤 护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化 抗炎：阻止免疫细胞释放TNF等；抑制Ag-Ab 利尿排钠 注意点： 无脏器选择性(不良反应大，可合用激素) 半衰期短(需持续给药),改善微循环肝素,类糖胺聚糖：1917年开始作抗凝药，生物学功能复杂 作用： 降粘防肝窦微血栓形成，肝血供，微细胆管排泄 其他(抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成) 近年认识： 提高疗效：合用低分子右旋糖酐 新品种：低分子肝素钠(速碧林、法安明、克赛) 特点：抗a因子活性强于抗凝血酶(肝素等同) 半衰期长肝素4倍,四、改善肝细胞代谢及解毒 还原型谷胱甘肽（GSH）,分子结构： 谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸 品种： 泰特 阿拓莫兰 古拉定 凯西莱(含活性巯基的甘氨酸衍生物) 100-200mg tid,跨膜转运和药代动力学, - GT：GSH跨膜转运的关键酶 药动学特点： 快速进入细胞 5 分钟 细胞内发挥作用 血浆中迅速降解 15分钟 不影响其它药物的使用,应用背景,吞噬细胞浸润大量氧自由基弥散进入肝细胞损伤生物膜、蛋白质、DNA肝细胞死亡 氧化应激吞噬细胞核转录因子Kappa B激活 TNF-等合成增加肝细胞损伤,临床应用急性肝炎,主要机制：清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性 肝损伤,ROOH GSH NADP+ ROH GSSG NADPH+H+,GSH-Re,GSH-PX,(H2O2),(H2O),临床应用慢性活动性肝炎（1）,减轻肝细胞氧化损伤 Kupffer细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞 主要致炎因子：自由基和细胞因子(TNF-等) 作用机制：清除自由基，抑制Kupffer细胞合成过多的细胞因子,临床应用慢性活动性肝炎（2）,加强肝细胞解毒功能,药物、毒物,氧化、羟化,与GSH结合,肝脏细胞色素 P 代谢酶系,直接结合,小分子结合物 胆汁排出,大分子结合物 降解后肾排出,潜在致癌物 的灭活清除,临床应用慢性活动性肝炎（3）,加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应,转甲基反应 合成辅酶A 合成肉毒碱 灭活雌激素,转丙胺基反应 合成蛋白质 合成多胺类 合成核糖核酸,临床应用慢性活动性肝炎（4）,预防肝纤维化 氧化应激NF-KB激活Kupffer细胞发挥效应 星状细胞激活 肌成纤维细胞 纤维化产生,临床应用重型肝炎,对抗内毒素引起的肝细胞损伤 内毒素细胞色素P450水平 氧自由基 内毒素激活吞噬细胞NF-KB 细胞因子 外源性GSH肝细胞内GSH 清除氧自由基， 抑制吞噬细胞NF-KB显著减轻内毒素肝损 应用：尽早保护未受损的肝细胞 足量对应于强烈的氧化损伤 多次持续发挥药效,GSH 临床适用范围,急慢性肝细胞损伤 病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等 肝细胞功能紊乱 肝纤维化 肝细胞癌变,用法：600mg iv qd,改善肝细胞代谢及解毒 益善复,成分 必需磷脂及B族维生素 主要机制 促进肝细胞膜再生 协调磷脂和细胞膜组织功能 促进肝脏的脂肪代谢/合成蛋白质/解毒功能恢复 用法 2# tid, 10-40 ml iv qd,改善肝细胞代谢及解毒 能量制剂,共同作用参与细胞代谢、产能、解毒 1,6-二磷酸果糖(FDP) 5-10mg iv qd 机理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜极化状态； 改善细胞氧供及微循环 不足：不易进入肝细胞、肾损？ 怡新力(ATP+CoA+胰岛素4U) 贝科能(复合辅酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP) 肌苷(次黄嘌呤核苷) 0.4-0.8 tid, 100-200mg iv qd 机理：入胞后转成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶： 使无氧酵解有氧氧化；防止细胞酸中毒,改善肝细胞代谢及解毒 其他制剂,维生素类： E (抗氧化)，B、C(解毒)；水溶性Vit(V佳林、九维他) K(参与凝血酶原合成，促进凝血因子合成)10mg iv qd-bid 肝泰乐(葡萄糖醛酸内酯)使肝糖增加，脂肪贮量减少，有解毒作用 0.1-0.2 tid 理倍奥(二异丙胺、葡萄糖酸钙) 提供甲基(合成卵磷脂、B12、叶酸、肌酸、核酸)；祛脂 双糖制剂：乳果糖(杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣),五、促肝细胞再生肝细胞生长素,作用： 蛋白合成(刺激DNA)，能量代谢 免疫(吞噬细胞) 抗毒(降低内毒素并阻断其诱生TNF，抗脂质过氧化) 抗纤维化 近年认识： 暴肝否定(HGF高正常人20倍，且来不及奏效) 与甲胎蛋白相关性？ 品种：促肝(乳猪)、威佳(乳猪)、因必斯(乳猪)、 肝复肽(小牛)、肝乐宁、圣泰(小牛血清)、江世肝宁片,促肝细胞再生肝病氨基酸制剂,氨基酸营养疗法近年高度重视：肝再生原料 肝病氨基酸不平衡说：丙氨酸，支/芳 促肝合成蛋白优点(较外源输入)： 合成肝细胞结构蛋白、代谢酶：有助肝再生修复 合成的白蛋白半衰期长：体现更好生理效应 合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等,常用品种：肝安 用法： 交替/序贯肝损程度影响氨基酸失平衡模式 串联：与葡萄糖 注意点： 过量：尿素排出、血氨 过快：恶心、心悸、胸闷 长期：低钙(因磷酸盐)且补钙无效,促肝细胞再生其他疗法,G-I疗法：G(1mg)+I(10u) (滴2-4周) 近年否定：慢重肝疗效差于暴肝常有高G/I/C肽血症 不良反应多低血糖、低血钾、门脉