循环系统药物利尿药.ppt

Antihypertensive drugs,I. 影响RAS系统的药物 1. 血管紧张素转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂 II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂 1. 受体拮抗剂 2. 受体拮抗剂 III. 作用于离子通道的药物 1. 钙拮抗剂 2. 钾通道开放剂 IV. 其他药物 1. 利尿药 2. 影响肾上腺素能神经递质的药物 3. 中枢2受体激动剂 4. 作用于毛细小动脉的药物,利尿药,Diuretics,原尿形成,原尿生成,肾小管重吸收,利尿药分类,（1）渗透性利尿药 （2）碳酸酐酶抑制剂 近曲小管-低效利尿（乙酰唑胺） （3）髓袢升支粗段利尿药 近曲小管+髓袢升枝（髓、皮质）-高效利尿药（呋寒米） 远曲小管+髓袢升枝皮质-中效利尿药（氢氯噻嗪） （4）保钾利尿药 远曲小管Na+-K+交换（排钠留钾） -低效利尿药（螺内酯）,作用部位分类,利尿药分类,结构分类： 1.磺胺类利尿药 2.醛固酮抵制剂利尿药 3.蝶啶衍生物利尿药,发现-磺胺的副作用（1937）,凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高； 碱性尿和代谢性酸血症； 食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋，（母鸡不能合成出足够的碳酸钙）； 人们认识到磺胺基团与碳酸离子结构相似，可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶。,1.磺胺类利尿药,发现(1953),噻二唑衍生物Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍， 1953年开始用于临床为第一个非汞利尿剂。,一、高效利尿药,呋噻米,Furosemide 速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸,5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid,理化性质,酸性 pKa 3.9,鉴别反应,Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀 可水解后，重氮化偶合,作用机理,Furosemide完全没有碳酸酐酶的抑制作用 虽然从化学结构来看，Furosemide是5-磺酰胺取代一邻氨基苯甲酸的衍生物,作用机理,作用在肾脏髓质升支部位 有很强的抑制重吸收的作用， 也能影响近曲小管和远曲小管， 起效快，但作用时间短。,体内代谢,Furosemide大多以原形排泄 仅有少量的代谢物，多发生在呋喃环上,作用特点,Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍 作用时间则较短为68h 还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用,临床应用,能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿 有温和的降低血压的作用,不良反应,体液和电解质的失衡 高尿酸症 胃肠道反应,依他尼酸,Etacrynic Acid 利尿酸,发现,考虑到某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na+的再吸收从而达到利尿作用 设计出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用,作用特点,Etacrynic Acid为强利尿药，利尿作用强而迅速，时间较短,二、中效利尿药,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 双氢克尿塞,结构与化学名,6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide,发现,苯磺酰胺化合物有利尿作用 间位再引入磺酰胺基团后，排钠离子和氯离子的作用显著增强,发现,在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性 也是弱的碳酸酐酶抑制剂 当氨基被酰化后，意外地环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类,氢氯噻嗪,合成,酸性,因磺酰基的吸电子效应 Hydrochlorothiazide具有酸性 易溶于碱水溶液，如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺 pKa (HA)= 7.0, 9.2,固体稳定,固体Hydrochlorothiazide室温贮存5年，未见发生显著降解 加热至230 2hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化 对日光稳定，但不能在强光下曝晒,水解性,水溶液发生水解 成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺 反应速度受温度和溶液pH值的影响,鉴别反应,Hydrochlorothiazide水解为芳香胺化合物 经重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料,作用和用途,抑制Na+和Cl-的重吸收 也有轻微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用 治疗水肿 心因性水肿 因肝、肾疾病引起的水肿 治疗高血压,不良反应,长期使用 可发生缺钾， 发生过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡如低血钾、低氯碱中毒 还具交叉过敏反应,Hydrochlorothiazide的构效关系,类似药物,喹唑啉酮衍生物 酮基置换苯并噻二唑的砜基 结构与苯并噻二唑利尿药极相似 所以有利尿作用，连副作用也相同,Metolazone 1224h Quinetazone 1824h,三、碳酸酐酶抑制剂,碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收 当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的pH和离子成分， 导致Na+浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量,乙酰唑胺,Acetazolamide,弱酸性,pKa 7.2 磺酰氨基的氢离子能离解,鉴别反应,形成钠盐 并能与重金属盐形成沉淀 与硝酸汞试剂 成白色沉淀 与硫酸酮试液 成兰绿色沉淀,作用,主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿 可口服使用，使用时间长达812hr,长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒 碳酸酐酶抑制剂就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡 Acetazolamide的利尿作用是有限的,不良反应,主要学习药物,呋噻米* 氢氯噻嗪* 螺内酯*,四、保钾利尿药（醛固酮抑制剂）,盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂 有抑制排钾和重吸收钠的作用 从而具有利尿作用,螺内酯,Spironolactone 安体舒通,结构与化学名,17-羟基-7-乙酰巯基-3-氧-17-孕-4-烯-21-羧酸-内酯,性状,略黄白色结晶粉末 mp.203209，熔融时同时分解，有少许硫醇气味 比旋度-33.5（CHCl3） 难溶于水，易溶于氯仿、乙醇,稳定性,在空气中稳定 室温放置7天未见变色 现发现Spironolactone可降解为坎利酮（Canrenone）和Dienone 降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生 据测定，在46条件放置5年，只有1或更少的Canrenone生成,鉴别反应,与硫酸反应 与异烟肼缩合 羟肟酸铁盐反应,鉴别反应-1,与硫酸反应 呈现红色，并有硫化氢特臭气体产生 颜色的产生与硫酸对甾核氧化而形成大的共轭系统有关,鉴别反应-2,与异烟肼缩合 生成可溶性黄色产物,鉴别反应-3,在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红色络合物 水解生成乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而成 Spironolactone的降解产物坎利酮无此颜色反应,药物代谢,口服后，大约为70Spironolactone立即被吸收， 在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸,坎利酮,为活性代谢物，也是醛固酮受体的拮抗剂 有人认为是Spironolactone的体内活性形式 坎利酮的内酯环易水解为阴离子形式 无活性物，但它很容易酯化为坎利酮,作用靶点,Spironolactone