亲属活体肾移植的药学监护和治疗窗浓度的探讨.doc

亲属活体肾移植的药学监护和治疗窗浓度的探讨张宁 范青 吕慧怡 （大连医科大学附属二院药剂科，大连 116027）摘要：【目的】确保亲属活体肾移植术后供、受体用药均安全、有效、经济。【方法】通过治疗药物监测，建立药历，进行疗效评价和做好咨询等对肾移植患者实施药学监护。【结果】在小样本范围内确定了01个月、13个月CsA的治疗窗浓度。【结论】通过药学监护，提高了肾移植患者术后的用药安全性，改善了患者的生存质量。关键词：肾移植；药学监护；治疗窗浓度The pharmaceutical care of the living-related danor kidney transplantionZhang Ning , Fan Qing (Dept. of Pharmacy, the Second Affiliated hospital of Dalian Medical University, Dalian 116027)ABSTRACT: OBJECTIVE: To ensure the post-operation dosage schedule of the donor and recipient in the living-related danor kidney transplantion (LDKT) is safe, effective and economic. METHODS: To practice the pharmaceutical care of the patients by the way of TDM, establishment of medical history, evaluation of therapeutic effect and do a good job of consultationcon. RESULT: The therapeutic window scope of the CsA was established during the one month to three month in small sample, and the therapeutic windows clinical meaning has been discussed in brief. CONCLUSION: By the way of pharmaceutical care, the safety for the drug which was administrated to kidney transplantations patient. The quality of live has been noticeably improved. Key words: Kidney transplantation，pharmaceutical care，TDM近年来肾移植，越来越被患有尿毒症等肾衰性疾病的患者所接受。由于全球范围内的供移植器官短缺，亲属活体肾移植已成为治疗终末期肾病的主要手段之一，与其他器官来源相比，亲属活体供肾移植的供、受者基因相近，供肾缺血时间短，因而具有人/肾存活率高、排斥反应发生率低，术前透析时间短及手术可择期安排等优点 参考文献 1陈忠华.提倡亲属活体肾移植力推“家庭内自救”方案。中华器官移植杂志，2006，27（5）：260261.1。 肾移植患者在术后需要终身服用免疫抑制药物，这些药物治疗范围窄，生物利用度较低，个体差异大，易受生理、病理、食物及合并用药等诸多因素影响。选用合理、安全、有效、经济的药物治疗方案，达到既能抑制排斥反应、又能提高患者生存质量的目的，是以往传统的药学工作模式难以达到的。药师直接参与病人术后的合理用药，可以提高器官移植患者的健康水平2 Zhao JX，Wang WZ，Song WL et al.Effectofinternal nutrition on the FK506 blood drug concentration after small intestine transplantioJ.Di-si junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mill Med Univ），2000,21（6）：779780.。因此，对肾移植患者实施药学监护（pharmaceutical care，PC），进行个体化给药方案设计具有实际的意义。确定治疗窗对于今后更多的患者具有实际的意义。现将本院的8组供、受者作为研究对象，进行研究工作，汇报如下。1.临床资料受体男性6例，女性2例，年龄3416岁，术前行血透08个月，均为首次移植，血型均为Rh阴性；供体男性3例，女性5例，年龄4913岁，血型均为Rh阴性。供受者淋巴毒交叉配合试验均为阴性。2.方法2.1围手术期用药2.1.1 抗感染药：本组中主要应用的本类药品有头孢呋辛、甲硝唑、替硝唑等。头孢呋辛为第二代头孢菌素，严重肝、肾功能不全者慎用，所以应用时应格外小心。静脉给药时，不能用碳酸氢钠溶液溶解，应用无菌注射用水溶解，应按不少于0.25g:2ml的比例稀释，摇匀后再缓慢静脉给药。甲硝唑和替硝唑均为硝基咪唑衍生物，不宜与含铝的针头和套管接触，静脉滴注速度宜慢，一次滴注时间应超过1小时，并避免与其他药物一起滴注。2.1.2 抗排斥药:本组中主要应用的有短时间内静脉给药的抗Tac单抗，以及终身服用的环孢素A或他克莫司、霉酚酸酯及甲泼尼龙。抗Tac单抗不宜与其他药物配伍或经同一条静脉输注，不能直接给药需予生理盐水稀释。稀释后在28可保存24小时，室温下可保存4小时，并仅可单次使用，余液应弃去。环孢素A或他克莫司服药后均需监测血药浓度，根据结果及时调整给药方案。2.1.3 改善循环用药：本组中主要应用的本类药品有前列地尔和乌司他丁。前列地尔是一种血管扩张剂及抑制血小板聚集剂，稀释后需在2h内使用、24h内用完，余液应弃去。静脉滴注为每分钟2.510g或每分钟0.050.2g/kg。乌司他丁为人尿中提取精制的糖蛋白，可以改善休克时的循环状态，溶解后应立即使用。2.1.4 其他用药：术后根据供、受者的个人情况还需要应用一些药品，如循环补液用药（氯化钾、三磷酸腺苷二钠、环磷腺苷、葡萄糖），伤口疼痛时使用的镇痛药（布桂嗪、异丙嗪、6-542等），防止术后胃酸反流合并吸入性肺炎时使用的泮托拉唑和部分供、受者的血糖升高所应用的胰岛素等。2.2免疫抑制治疗方案手术当天至术后2d应用甲泼尼龙（MP）810mg/kg，术前24h起联合应用环孢素A（或他克莫司）、霉酚酸酯预防排斥反应。环孢素A（CsA）的起始剂量为46mg/kg/d，他克莫司（FK506）的起始剂量为0.1mg/kg/d，依据血药浓度调整CsA或FK506的用量。预防和发生急性排斥反应时，给予激素冲剂治疗，无效者给予抗淋巴细胞球蛋白治疗3曾凡军，刘斌，蒋继贫，等。亲属活体肾移植101例分析。中国器官移植杂志。2006，27（5）：265267.4朱珠，丛骆骆，李大魁，等。临床药师的必备资料药历。中国药学杂志，2001，36（10）：706708.3。从开始使用CsA或FK506三天后，进行血药浓度监测（TDM）。CsA用TDX（美国雅培）采用荧光偏振免疫法（FPIA），FK506采用酶联免疫法(MEIA)，测全血药物浓度C0（服药前）、C2（服药后2小时）。根据患者临床表现及辅助检查结果、TDM结果，建议临床医师进行给药方案的调整。2.3建立药历由于肾移植患者需要长期药物治疗，而且大多数存在多药联合治疗而发生药物间相互作用的可能5 LEVY G A. C2 monitoring strategy for optimizing Cyclosporine Immunosuppression From the Neorel formulationJ.Bio Drug,2001,15(5):279290.6 Magely RB，Robert M。Establishing a pharmaceutical care database J.J Am Pharm Assoc，1996，NS36(1)：60.7 Dennis JM，BruceCC，Michael TR。Developing pharmaceutical care plans for desired outcomrsJ。J Am Pharm Assoc，1996，NS36（4）：270.8石磊，龚丽娴，姚丽雯，等。肾移植术后患者2小时环孢素A血药浓度监测及临床意义。广东医学，2006，27（9）：13641364.4.。这时一份完善的药历，不但可以使药师便捷、全面了解受者的病史、治疗措施、过敏史和药物的治疗史，积极主动地协助医师，合理有效地治疗受者；还是为患者进行个体化药物治疗的重要依据。药历的书写模式比较成熟的是美国芝加哥大学伊利诺分校和阿拉巴马州大学的药学院Pharm D教学中的SOAP模式57。我们制作的药历内容包括患者的自然情况、病史、用药史、疾病的诊断与治疗、病程记录、实验室数据、治疗药物监测、用药后不良反应的发生情况以及合理用药评价等。2.4做好咨询工作对肾移植患者进行有关药品的知识宣传，详细交待用药时间、方法、用量、药物联合应用、注意事项、配伍禁忌及可能的不良反应、药物保管知识，随时解答移植患者的各项用药疑问，能保证患者安全、有效、经济地用药。咨询的一般原则是有问必答、不能主动挑起话题诱导提问，同时语气要肯定。对于文化水平较低的患者和家属，语言要力求简单、通俗，必要时可重复多遍。如术后的激素冲击疗法，患者及家属会对短时间内应用如此大剂量的激素产生疑问。这时我们药师就应该告知家属，为了让受者刚移植的肾脏不受到急性排斥反应的影响，能够尽快的存活，使用大剂量的激素抗排斥，防止急性排斥反应的发生。这在临床上是经常使用，安全有效，不必担心。3.结果3.1 受者情况3.1.1 受者术后恢复情况8例受者中有1例术后1月余出现发热症状，怀疑是肺部感染，经对症治疗，10天左右以后恢复正常，其余受者未发现明显的感染症状。8例受者术后均有短暂的白细胞升高情况发生，怀疑为应激反应，57天血Rt回报均回复正常。除1例（第7例受者术后第5天血肌酐突然升高，再次给予甲强龙冲击治疗，到出院时为止患者BUN为15.8 mmol/L，最高时为27.8 mmol/L；Cr为176umol/L，最高时为296umol/L，怀疑有轻度排斥反应产生。）外，其余7例受者术后1周左右血肌酐均能达到正常水平。术后1月内均正常出院，现均能够正常进行日常和家庭生活，并遵医嘱按时到医院进行复查工作。3.1.2 受者移植肾存活情况术后8例受者移植肾均有功能，随访中未发生急性排斥反应，肾功检测均正常，本组人/肾存活率为100%。均无其他外科并发症。至调查之日，除1例受者有5年的高血压病史外，未发现本组的另外7例受者有三高（高血压、高血脂、高血糖）持续现象出现，仅有4例在围手术期有轻度的、短暂性的三高情况出现，给予药物治疗后，有明显好转，均恢复到正常水平。有3例因感冒或其他原因引其短暂性血肌酐升高，对症治疗后恢复到正常水平。3.1.3 受者出院后01月、13月TDM和Cr监测数据受者出院之后需要继续服用激素和抗排斥药物，抑制和降低排斥反应的发生。而长期服用抗排斥药物，对肝肾功能都有不同程度的损害，故需要按时、长期的监测肾功。这也是肾移植患者术后需要监测的重要指标之一。术后每周四对受者进行血药浓度监测。受者术后定期来院复查，询问病人情况，并且每周都对受者进行治疗药物监测，并记录在移植患者术后随诊表上。表1 受者药物监测（TDM）和肾功监测数据时间01月13月检查项目Cr（umol/L）C2（ng/ml）Cr（umol/L）C2（ng/ml）1751088339177510891710282891119031093891889891427392127789141983867091202452588471449496074615165818885892686103767120461291755831239133175842105971572655089801912924318618104106105712721001187971206注：Cr为血肌酐，正常值为50120umol/L。C2为患者服药2小时后血中药物浓度。受者7出院后1周，抗排斥用药改服FK506，但肾功监测数据还是偏高。3.1.4 治疗窗浓度的确定剔除Cr不在正常范围内时受者C2的数据。结果得出：当肾功监测数值基本在正常水平时，01月的CsA血药浓度的最小值和最大值分别为789ng/ml和1449ng/ml，13月的血药浓度的最小值和最大值分别为709ng/ml和1206ng/ml。3.2 供者情况8例供者术后均恢复良好，无切口感染等并发症，均安全渡过围手术期，术后37天检测肾功均基本正常。供者术后1周左右出院。术后随访，肾功Cr均在正常范围内，供者的家庭生活和日常工作也未受明显影响供者因术后监测肾功指标正常之后，无需出院之后做短期的定期检查，只需每年体检12次即可，故临床