心血管系统药理学.ppt

第四篇 心血管系统药理学,China Medical University,第21章 治疗充血性心力衰竭的药物,充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足肌体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病(cardiomyopathy of overload),此时，心肌的收缩功能和/或舒张功能下降，最终导致体循环和/或肺循环淤血，成为CHF。 。,基本的病理生理学 一. CHF时心肌的功能和结构 所发生的变化,1.收缩功能障碍 将引起： 心肌张力和最大短缩速率 下降，即心肌的收缩性下降； 各种组织器官血流量减少， 静脉系统淤血；,2.舒张功能障碍 表现为： 心室顺应性（compliance）降低 心室顺应性是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用左室舒张末容积/左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP表示。 其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。,3.结构变化 表现有 ：,心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加 而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起 功能障碍。 心肌肥厚与重构（remodeling）是CHF 的重要变化。,包括心肌细胞肥大和非肌细胞增生， 伴有左室形态结构的改变和机械功能的 减退等，统称为心肌重构，也称构形重 建，是心肌对超负荷的主导反应。,二.CHF时神经内分泌的变化,1.交感神经的激活； 2.RAAS系统的激活； 3.精氨酸加压素（AVP）、内皮素（endothelin,ET）、肿瘤坏死因子（TNF）增多，参与CHF时血管的收缩； 4.内皮细胞松弛因子（EDRF，即NO） 释放减少,5.心房钠尿肽（ANP)在CHF时也增 高，但难以拮抗已经激活的RAAS 的作用，故难以发挥其排钠利尿和 扩血管的作用； 6.前列环素 PGI2可减轻CHF的前后 负荷，改善心脏泵血功能。,三 CHF时心肌肾上腺素受体的变化,严重CHF时，心肌 1 受体密度下 调，其数目可降低约 50% 左右，对心 肌是一种保护机制，可使心肌免受过量 的 NA 的损害。,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,神经激素,心肌1受体,RAA,CA,心缩力 顺应性,心肌肥大、重构,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,阻抗 顺应性 后负荷,血管肥厚、重构,前负荷,抗RAA系统药,改善舒张功能药,正性肌力药,受体阻断药,利尿药,减前负荷药,减后负荷药,恢复心血管病理形态的药,CHF的病理生理过程及可能治疗的环节,治疗CHF药物的分类,1、强心苷类药物 2、血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II（AT1） 受体拮抗药 3、利尿药 4、其他治疗CHF的药物： （1）受体阻断药 （2）钙拮抗药 （3）磷酸二酯酶抑制药 （4）其他血管扩张药,一. 正性肌力药物,强心苷类 受体激动药 磷酸二酯酶抑制药,强心苷类 cardiac glycosides,DIGITOXIN DIGOXIN,= H at 12 C,= OH at 12 C,3分子洋地黄毒糖 Sugars- 3 mols. of digitoxose,苷元 Aglycones,不饱和内酯环 Unsaturated lactone,甾核 steroid nucleus,构效关系,（1）甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17 必须联饱和内酯环，否则无活性。 （2）增加糖和羟基数则增加水溶性，降低脂溶性。（地高辛和洋地黄毒苷C3位均联结3个洋地黄毒糖，地高辛C12位多一个羟，毒毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K ）,体内过程 1.吸收 吸收率取决于甾核上极性集团的 数目，如羟基的多少。 2.分布 地高辛的特点：分布在左室和传 导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分 布在乳汁中。 3.代谢 洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地 高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。 4.排泄 洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄， 有肠肝循环；地高辛60%90%以原型经肾排 泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。,几种常用强心苷体内过程的比较,药物,吸收率 （）,蛋白结合 （）,肝肠循环 （）,生物转化 （）,肾排出 （）,t1/2,洋地黄毒苷 digitoxin,90100 97 27 3070 10 57天,地高辛 digoxin,6085 30 6.8 510 6090 3336h,毛花苷丙 cedilanide,2040 5 少 极少 90100 33h,毒毛花苷K Strophanthin K,25 5 少 0 90100 1219h,药理作用,1.对心脏的作用 1）正性肌力作用（positive inotropic action） 特点：提高心肌收缩的最高张力和最 大缩短速率，舒张期相对延长； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 增加心输出量。,影响耗氧量的三因素： 收缩力 耗氧 心率 耗氧 心室容积 耗氧 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。,2）负性频率作用（negative chronotropic action）,对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。原因： 交感神经活性：直接抑制、反射性降低，取消其激活的代偿性作用； 迷走神经活性：直接增强，增加窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对 Ach 的敏感性。地高辛的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。,3)对传导组织的影响（电生理特性）,(1)心房 迷走神经活性，K外流 ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。 RP增加（负值加大） Vmax 传 导速度加快。 (2)窦房结 迷走神经活性，K外流 最大舒张电位 自律性，是减慢 心率的原因。,(3)房室结 抑制作用。迷走神经活性，,Ca2+内流,传导减慢,ERP延长,治疗房颤、房扑,(4)浦氏纤维 自律性。迷走神经对PF无大影响，主要是强心苷抑制 Na+-K+-ATP 酶 细胞内K+ 最大舒张电位 接近阈电位自律性。是强心苷引起室早、室性心律失常的原因之一。,4) 对心电图的影响,治疗剂量强心苷使 S-T段下降呈钓鱼钩 状，T波低平， Q-T 间期缩短， P-R 间 期延长。,2.对神经激素的作用 直接抑制和反射性降低交感神经活性； 直接抑制迷走神经活性； 中毒量增强交感神经活性（中枢和外周） 并重度抑制 Na+-K+-ATP 酶，引起各种心 律失常。 3.对肾脏的作用 利尿。与肾血流量增加和抑 制 Na+-K+-ATP 酶 Na 再吸收有关。,正性肌力作用机制,增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量 正性肌力作用的基本机制。, Ca2+ i的机理： Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有 和 亚单位，强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合后，使 亚单位构象改变，酶活性 转运Na、K+ 功能 Na+ i，通过,Na Ca2+ 交换的双向机制使 Ca2+ i： Na+ i 交换进入细胞内的Ca2+， Na+ 0 交换出细胞外的Ca2+,Ca2+ i可通过“以钙促钙” 的方式使肌 浆网释放更多的Ca2+。,细胞内侧有Na+和Ca2+共同结合的部位， 当胞内Na+ 时，使更多的Ca2+ 游离下来 Ca2+ i。,正性肌力作用机制：,临床应用,1.治疗慢性心功能不全 1)最好：伴有房颤和房扑或心室率快的CHF； 2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二 尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大 者）、因心脏负担过重而失代偿者，如高血 压引起的CHF。 3)疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤 或活动性心肌炎患者。易中毒。,4)疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍。 5)无效：伴有机械性阻塞的CHF，如：缩窄性心包炎、二尖瓣高度狭窄等。 2.治疗某些心律失常 1)心房纤颤 治疗作用在于减慢心室率心 排血量 缓解CHF的症状。机理：兴奋迷 走神经对房室结的直接作用房室传导 房室结中的隐匿性传导 心室率。,2)心房扑动 缩短心房的ERP，使扑动颤 动 房室结中的隐匿性传导 心室率。 有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。 3)阵发性室上性心动过速 强心苷引起者禁 用，不为首选，现已少用。,毒性反应 1.胃肠道反应 最常见的早期中毒症状，停药 指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；,2.C.N.S反应 旋晕、头痛、失眠等。视觉 障碍（色视障碍）：黄视、绿视，早期中毒 症状，停药指征之一； 3.心脏反应 各种心律失常： 1)快速型心律失常 室早是早期中毒症状 2)房室传导阻滞 3)窦性心动过缓 60次/分以下，停药指 征之一。 心脏毒性是抑制NaK+ATP 酶所致,快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。,中毒的预防,明确中毒症状和停药指征； 监测地高辛的血药浓度； 避免诱发中毒的因素：1)离子：低血钾、 低血镁、缺氧、酸血症、碱血症，2)病理状 态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等，3)合并用 药：奎尼丁使地高辛血药浓度增加1倍，维拉 帕米使之增加70%；排钾利尿药和拟肾上腺素 药加重强心苷中毒,中毒的治疗,氯化钾： 快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速， 苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解 离下来，恢复酶活性； 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体： 极严重中毒。,用药方法,全效量（即洋地黄化），维持量 1.全效量的两种给予方法： 速给法：病情紧急,且两周未用过强心苷。 缓给法：病情较轻,且两周未用过强心苷。 2.每日维持量法： 地高辛 0.25mg/日，67天（45个t1/2） 达稳态血药浓度。 特点：毒性反应低，不适于急症。,受体激动药,不作为常规治疗药应用。只用于强心 苷治疗效果不佳或禁忌者，适用于伴有心 率减慢或有传导阻滞者。,多巴酚丁胺（dobutamine） 激动1受体心排出量， 激动2受体心脏后负荷,异波帕胺（ibopamine） 激动1 、2、D1、D2、 受体，引起： 心脏收缩力、博出量, 扩血管外周阻力， 改善肾功能利尿， 血浆肾素活性, NA浓度。 缓解CHF的症状,Administrator:,磷酸二酯酶抑制药,抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP 正性肌力作用和扩血管 外周阻力 心 输出量。用于心衰时短时间的支持疗法， 尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。,氨力农(armirinone)、米力农(milrinone) 维司立农(vesnarinone) 具有正性肌力和扩 血管作用。 抑制PDE ，激活 Na通道，抑 制K+通道，延长APD 。,正性肌力作用,抑制PDE Ca2+内流,延长APD Ca2+内流,心肌对Ca2+敏感性,匹莫苯（pimobendan）,正性肌力作用,抑制PDE Ca2+内流,心肌对Ca2+敏感性,特点： Ca2+ I即可提高心肌收缩力,二.利尿药,促进Na和水的排泄 心脏前、后负荷 轻度CHF单独应用利尿药效果良好 中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。 严重CHF伴腹水者，常与ACE抑制药及地高辛合用。,螺内酯（spironolacton）,保钾利尿药醛固酮拮抗药 治疗CHF机制 醛固酮的效应： 保 Na+ 排 K+ 水肿 心脏负荷 促进纤维细胞的增殖心肌、血管重构 NA游离浓度室性心律失常和猝死 螺内酯拮抗醛固酮的作用，改善上述病变， 降低CHF发病率和死亡率。,三. 扩血管药,血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体( AT1 )拮抗药 直接扩血管药 钙通道阻滞药,血管紧张素转化酶抑制药(angotensin converting enzyme inhibiror,ACEI),卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等 治疗CHF的作用机制 1)扩血管、降负荷：Ang,缓激肽降解 NO和PGI2。 2)抑制心肌及血管重构：Ang、醛固酮 3)血流动力学改变： 全身血管阻力 心输出量， 肾血管阻力 肾血流量，,左室充盈压、室壁肌张力改善心脏 功能； 4)抑制交感神经活性：抑制NA释放和传递， 恢复下调的受体数量，GS 蛋白量 腺苷 酸环化酶活性，提高副交感神经张力。,血管紧张素II受体(