课件：型系统性淀粉样变性的诊治.ppt

AL型系统性淀粉样变性的诊治,任贵生 2016-08-04,梅奥诊所肾脏病理学会关于肾小球肾炎 病理分类、诊断及报告共识,定义,由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病，可以侵犯任何器官 根据淀粉样纤维前体的不同，共有20余种亚型，其中14种可引起系统性病变,淀粉样变性的分型,AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性： Mayo Clinic报道：经年龄和性别校正后的发病率为8.9/百万人/年； 1999年英国国家卫生服务（NHS）部门委托国家淀粉样变性中心（NAC）进行淀粉样变性流行病学调查，研究结果于2013年发表于British Journal of Haematology,背景,British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221.,Haematologica, 2014;99(2),209-221.,背景,指南的发表情况,诊治思路,1）怀疑淀粉样变性的可能 2）明确淀粉样物质的存在 3）进行淀粉样蛋白的分型 4）评估受累范围和程度 5）危险分层 6）选择治疗方案 7）评估血液学和器官反应,怀疑淀粉样变性的可能临床表现,心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超声提示心室壁增厚 蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小 低血压，尤其是直立性低血压 手足麻木等 肝功能异常，AKP升高，肝大,明确淀粉样物质的存在,进行淀粉样蛋白的分型,免疫组化/荧光,以抗原、抗体反应为基础 操作简便、快捷 成功率为65-87,Picken MMNew insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis of specific typeCurr Opin Nephrol Hypertens，2007，16(3)：196-203,免疫组化/荧光,基因检测,有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率,质谱（Mass Spectrometry，MS）,Laser capture microdissection（LMD）,沈恺妮.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型,研究背景,评估受累范围和程度,由于出血的风险，不推荐进行多器官的活检。而应该通过一个部位的活检明确诊断，再通过非侵袭性的方法全面评估受累的范围和程度。,Julian D. Gillmore.Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.,评估受累范围和程度,评估受累范围和程度,评估受累范围和程度,Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005, 79(4): 319-328.,评估受累范围和程度,图a：AL型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于骨骼、肝脏和脾脏 图b：AA型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于脾脏、肾脏和肾上腺,血清淀粉样 P 成分(Serum amyloid P component，SAP)存在于所有类型的淀粉样沉积物中，SAP扫描可以评估受累的范围和程度,Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655,危险分层,对AL型系统性淀粉样变性患者而言，心脏受累的程度对预后的影响是最大的 与超声心动图相比，心肌标志物的可重复性更佳，同时便于检查、费用较低，因此更适合用来对患者的预后进行评估 有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响,危险分层,危险分层（Dispenzieri et al. 2004）,Stage ：N端前脑钠肽39pmol/L且肌钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为26.4个月 Stage ：N端前脑钠肽39pmol/L或肌钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为10.5个月 Stage ：N端前脑钠肽39pmol/L且肌钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为3.5个月,危险分层（ Kumar et al. 2012）,NT-proBNP 1,800pg/mL计为1分，反之为0分 肌钙蛋白T 0.025ng/mL计为1分，反之为0分 差值轻链（疾病相关和无关的血轻链水平的差值，dFLC）180mg/L计为1分，反之为0分 3个得分相加，总分0-3分对应分期为I-IV期，中位OS分别为94.1、40.3、14和5.8个月,危险分层（李婷等，尚未发表）,细胞遗传学与预后（MM）,Suzanne R,blood,2001,细胞遗传学与预后（AL）,Tilmann B,blood,2008,细胞遗传学与预后（AL）,Alan H.B,Haematologic,2009,细胞遗传学与预后（AL）,Bochtler T,Amyloid,2014,细胞遗传学与预后（AL）,细胞遗传学与预后（AL）,Warsame R,Blood Cancer J, 2015,细胞遗传学与预后（AL）,13号染色体的缺失预示更好的OR，但与OS无关，t(11,14)与OR和OS均无关，FISH异常的预后价值不明确,治疗目标,总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身体虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗的收益可能会被部分抵消 最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗相关毒性的前提下，至少达到VGPR（dFLC40mg/L）或dFLC至少降低90%,Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.,临床试验,只要条件允许，患者应于有条件的单位加入临床试验！,治疗步骤,ASCT的疗效和安全性,在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89% vs.71%，81% vs.55%和77% vs.41%。 梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入1996-2009年间接受ASCT的患者（n=410），第二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者（n=89）。在第一项研究中，100天内的TRM为10.5%（43/410），而第二项研究中仅为1.1%（1/89）。,Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.,适应征,对年龄70岁，体能状态评分（ECOG）2，肌钙蛋白T0.06 ng/mL，收缩压90 mm Hg，肌酐清除率30 mL/分钟（不含长期透析患者），心功能NYHA分级1/2级，严重受累重要器官（肝脏、心脏、肾脏或自主神经）2个的患者，推荐使用大剂量马法兰联合ASCT（HDM-ASCT）,禁忌症,NT-proBNP590pmol/L和（或）肌钙蛋白T0.06ng/ml；严重的自主神经病变；淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血；严重的肾功能不全；年龄大于70岁；反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出；ECOG评分2,Wechalekar AD, Gillmore JD, Bird J, et al. Guidelines on the management of AL amyloidosis. Br J Haematol, 2015, 168(2): 186-206.,预处理剂量的选择,尽管更加安全，但是减低预处理时马法兰的剂量会影响HDM-ASCT的疗效，因此HDM-ASCT最好只用作能耐受全剂量马法兰（200mg/m2）预处理的患者的一线治疗。,Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood, 2002, 99(12): 4276-4282. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Risk-adjusted manipulation of melphalan dose before stem cell transplantation in patients with amyloidosis is associated with a lower response rate. Bone Marrow Transplant, 2004, 34(12): 1025-1031. Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood, 2011, 118(16): 4346-4352.,ASCT前的诱导治疗,有关ASCT前是否需要进行诱导治疗目前尚没有定论 黄湘华等的研究发现，对于进行2个疗程的硼替佐米+地塞米松诱导治疗联合ASCT和仅进行ASCT的患者，1年内达到CR的比例分别为65%和36%，2年OS率分别为95%和69%，2年PFS率分别为81%和51% 总体看来，并不普遍推荐不合并多发性骨髓瘤的AL型系统性淀粉样变性患者在ASCT前进行诱导治疗,Huang X, Wang Q, Chen W, et al. Induction therapy with bortezomib and dexamethasone followed by autologous stem cell transplantation versus autologous stem cell transplantation alone in the treatment of renal AL amyloidosis: a randomized controlled trial. BMC Med. 2014;12:2.,2019/4/22,43,可编辑,ASCT后的巩固治疗,一项试验中31名患者接受沙利度胺地塞米松的巩固治疗，其中52%完成9个月的治疗，42%达到较好的血液学缓解。ITT分析中，总体血液学缓解率为71%（36% CR），44%达到器官缓解 另一项试验中有17名患者接受了巩固性硼替佐米+地塞米松治疗，其中74%达到CR，58%达到器官缓解 指南中建议，如果患者在ASCT后100天内或非ASCT疗法4个疗程后未达到VGPR或更好，应当进行巩固治疗,Landau H, Hassoun H, Rosenzweig MA, et al. Bortezomib and dexamethasone consolidation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis. Leukemia, 2013, 27(4): 823-828.,异基因造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植不是AL型系统性淀粉样变性患者的标准疗法，目前尚无前瞻性临床试验 欧洲血液与骨髓移植组登记处报告了1991-2003年间进行异基因（n=15）或异体同基因（n=4）造血干细胞移植的19名AL型系统性淀粉样变性患者。中位随访19个月后，1年OS和1年PFS率分别为60%和53%，40%的患者死于TRM 目前在临床试验之外不推荐异基因造血干细胞移植,Schonland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al. Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood, 2006, 107(6): 2578-2584.,传统化疗方案,免疫调节药物,蛋白酶体抑制剂,传统化疗方案,马法兰+地塞米松是重要的一线选择（2级，B类推荐） 马法兰+泼尼松不推荐作为一线疗法（4级，A-B类推荐） 沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松作为一线疗法具有潜在价值（4级，B类推荐） 不推荐沙利度胺+地塞米松作为一线治疗方案（5级，B类推荐） 不推荐沙利度胺+马法兰+地塞米松作为一线治疗方案（2级，B类）,新型免疫调节药物,来那度胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（3级，B类推荐） 来那度胺+马法兰+地塞米松不推荐作为一线疗法，但体能状态良好的患者可能适用（3级，C类推荐） 来那度胺+环磷酰胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（3级，C类推荐） 泊马度胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（5级，D类推荐）,蛋白酶体抑制剂,硼替佐米地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未在伴有晚期心脏疾病的患者中系统地研究过安全性（4级，B类推荐） 环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究（4级， B类推荐） 硼替佐米+马法兰+地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究（4级，C类推荐）,对症支持治疗,心脏淀粉样变性患者往往具有典型的心脏舒张功能障碍的表现，使用受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情。治疗应以利尿药为主，袢利尿剂+螺内酯联合治疗能达到最佳效果，但需注意监测电解质 心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险，一研究对AL型系统性淀粉样变性患者进行经食道超声心动图检查后，发现35%的患者存在心房血栓，多位于左右心耳。在这样的情况下应当考虑抗凝治疗，但同时需警惕出血的风险 对于合并房颤的患者，建议使用胺碘酮，禁用地高辛。对于合并室性心动过速、室颤等恶性心律失常的患者，尚无确切方法可以预防他们的猝死,Feng D, Syed IS, Martinez M, et al. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis. Circulation, 2009, 119(18): 2490-2497.,对症支持治疗,以肾病综合征为主的肾脏受累患者的主要问题在于低蛋白血症造成的水肿及浆膜腔积液，心脏受累可能进一步加重这种情况，治疗以利尿剂为主 对于终末期肾功能不全的患者，患者往往因为血压低而不能耐受透析，透析前使用米多君可以有所帮助,对症支持治疗,对于神经受累的患者，可使用阿米替林、去甲阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀进行对症支持治疗。包括利多卡因+氯胺酮+阿米替林组合在内的各种局部治疗也可能缓解病情 对因腕管综合征造成神经病变的患者，腕管松解和腕管支撑是有效的治疗手段 米多君或吡啶斯的明能够改善神经源性直立性低血压 甲氧氯普胺可以促进胃排空,Singer W, Sandroni P, Opfer-Gehrking TL, et al. Pyridostigmine treatment trial in neurogenic orthostatic hypotension. Arch Neurol, 2006, 63(4): 513-518.,器官移植,对AL型系统性淀粉样变性患者进行器官移植存在争议。由于单克隆游离轻链存在于血液中，所以理论上淀粉样蛋白会沉积于移植的器官中。必须严格选择患者，并在器官移植前后尽可能地清除致病克隆，才可能取得比较理想的结局 心脏移植的疗效参差不齐，轻链负荷低、仅有心脏受累、化疗有效的患者相对适合 对于处于肾病末期的AL型系统性淀粉样变性患者，若拟行同种异体肾脏移植，患者应经过治疗达到血液学CR，最好是已进行过ASCT 与遗传性淀粉样变性不同，极少对AL型系统性淀粉样变性患者进行肝脏移植,ASCT与肾移植,黄湘华等总结了231例AL淀粉样变性的患者，47例患者在随访过程中接受透析治疗（41例血液透析，6例腹膜透析），其中37例患者死亡。 平均肾脏存活时间49个月，1,2,3,5年肾脏存活率78,69,62,37%。接受透析治疗后的平均生存时间18个月。36.8%的患者在透析1年内死亡。,ASCT与肾移植,AL淀粉样变性-ESRD的一般治疗：透析（HD或PD）联合常规化疗（BD、TD、VAD方案等） 最佳治疗方案是ASCT联合肾移植,ASCT与肾移植,ASCT与肾移植,局部性AL型淀粉样变性的治疗,局部性AL型淀粉样变性的最常见位置是呼吸道、生殖泌尿道和皮肤 局部性肺淀粉样变性可分为结节型、喉/支气管型。结节型淀粉样变性表现为单个或多个肺结节，这些结节不钙化，通常需切除才能排除恶性肿瘤的可能。支气管型淀粉样变性的常规治疗是激光切除并进行外照射治疗 阻塞性输尿管膀胱淀粉样变性表现为血尿或尿梗阻，标准疗法是手术和二甲基亚砜滴注,新的治疗手段,血清淀粉样 P 成分(Serum amyloid P component，SAP),穿透素蛋白家族的一员，人类由肝细胞分泌和代谢，进化中高度保守 是钙依赖的配体结合蛋白，可以与DNA、染色质、所有类型的淀粉样纤维相结合 可能与DNA、染色质的清除有关，也可能与固有免疫有关,血清淀粉样 P 成分(Serum amyloid P component，SAP),Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655.,CPHPC,(R)-1-6-(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl-6-oxo-hexanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid,Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. NATURE.,CPHPC与SAP,不良反应,无严重不良反应 使用CPHPC可出现一过性头痛、恶心 输入抗SAP抗体200mg时，出现一过性输液反应，12小时后出现轻度头痛、潮红、血压波动、恶心、腹泻等 通过改变体位、延长给药时间、分次给药等方式即可缓解,全身反应,疗效,疗效,在3例通过123I-SAP闪烁扫描等其他方法证实肝脏淀粉样沉积物显著减少的患者中（8、9、13），可以观察到ECV大大减少 没有观察到心脏、脾脏ECV的变化,疗效,一例通过宫颈淋巴结活检确诊淀粉样变性的患者（13） ，淋巴结直径从治疗前约5cm下降到了约1cm 1例肝脏无受累的患者（12），治疗前后尿蛋白和肾功能无变化，但123I-SAP闪烁扫描发现肾脏淀粉样沉积物减少,疗效,部分患者基线状态下肝酶升高，这样的患者中有5例在用药后发生C3的下降和CRP、SAA的上升，他们的肝酶在治疗后全部发生下降