课件：慢性髓细胞白血病描述.ppt

慢性髓系白血病 （chronic myelogenous leukemia,CML）,【概念】 CML：一种发生在早期多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，主要累及髓系。 外周血粒细胞增多并不成熟性 ph染色体 BCR/ABL,【临床表现和病程演变】 各年龄组均可发病，以中年最多见，中位发病年龄为45-50岁，男女 起病缓，早期常无自觉症状。 可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊,一、慢性期（chronic phase,CP） 临床表现： 乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状 左上腹坠胀感 白细胞淤滞症 体征：脾大、脾区压痛伴摩擦音（脾梗死）、胸骨中下段压痛 CP一般持续1-4年 疾病的稳定期,二、加速期（accelerated phase,AP） 临床表现：发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。 脾持续或进行性肿大； 原来有效的药物无效； AP可维持几个月到数年。疾病的不稳定期,三、急性变（blastic phase,BP;blast crisis,BC） 临床表现与AL相似。多数为急粒变，少数 为急淋变与急单变。 急性变预后极差，往往在数月死亡。 疾病的终末期,【实验室检查】 一、慢性期 （一）血象 白细胞数明显增高，常超过20109/L，晚期可达100109/L，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多 原始粒细胞10%；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断 血小板在疾病早期多正常，部分患者可增多，晚期渐减少并出现贫血,（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） 活性减低或呈阴性反应 治疗有效时-恢复 疾病复发-下降 合并细菌感染-增高 (三）骨髓 增生明显至极度活跃，以粒系为主，其中中幼、晚幼和杆状核粒细胞明显增多，原始细胞10%。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。红细胞减少，巨核细胞正常或增多，晚期减少。,（四）细胞遗传学及分子生物学改变 95%以上的CML细胞出现Ph染色体，显带分析为t(9;22)(q34;q11) 9号染色体长臂上的C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR），形成BCR-ABL融合基因 其编码的蛋白主要为P210。P210具有酪氨酸激酶活性，导致CML的发生。约5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性，而Ph染色体阴性。 （五）血液生化 血清及尿中尿酸浓度增高，血清乳酸脱氢酶增高。,二、加速期 血或骨髓原粒细胞10%； 外周血嗜碱性粒细胞20%； 不明原因的血小板进行性减少或增加； 除Ph染色体外又出现其他染色体异常； 粒单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少； 骨髓活检显示胶原纤维显著增生。,三、急变期 骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞或原单+幼单核细胞20%； 外周血中原粒+早幼粒细胞30%； 骨髓中原粒+早幼粒细胞50%； 出现髓外原始细胞浸润。,【诊断与鉴别诊断】 凡不明原因持续白细胞数增高，据典型血象、骨髓象、脾大、Ph染色体阳性可诊断。 对于临床符合CML而Ph染色体阴性者，应查BCR-ABL融合基因检测。 Ph染色体尚可见于2%的AML、5%的儿童ALL及其25%的成人ALL。 鉴别思路:掌握CML特征脾、白细胞、骨髓象、NAP 、Ph染色体、 BCR-ABL融合基因。 需鉴别疾病与CML的共同点及该病特征。,一、其他原因引起的脾大： 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等。原发病的特点及血象、骨髓象、染色体等无CML的改变。 二、类白血病反应： 常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达50109/L，粒细胞浆中常有中毒颗粒和空泡，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性，Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白多正常，原发病控制后，异常血象很快恢复。,三、骨髓纤维化 原发性MF脾大明显，血象中白细胞增多，并出现幼稚粒细胞等，易与CML混淆。 原发性MF 外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30109/L，且波动不大 NAP阳性 幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴形红细胞易见 Ph染色体阴性，部分有JAK2基因突变 多次多部位骨髓干抽，活检网状纤维染色阳性,【治疗 】 CML一旦急性变，治疗将很难奏效， 因此应着重于慢性期的治疗，并力争分子 水平的缓解和治愈。 治疗策略?,一、白细胞淤滞症的紧急处理 白细胞单采； 羟基脲，水化、碱化尿液，每日尿量保证2000ml。,二、分子靶向治疗： 第一代酪氨酸激酶抑制剂： 伊马替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。另外也能抑制另外两种酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生长因子受体（PDGF-R）活性。 治疗剂量：400mg/d 终生服用 不良反应：恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、水肿、皮疹，血象下降较常见，重者需减量或暂停药。,疗效： CP：对于初治CML，CHR、MCR与CCR分别为98%、83%与68%； 8年无事件生存率81%；OS达85% 对IFN-治疗失败或不能耐受的CML，CHR、MCR与CCR分别为95%、60%与41%。伊马替尼可使7%的CML-CP患者BCR-ABL融合基因转阴（RT-PCR法）。 目前认为即使CMR，伊马替尼不能随意停用。 应用伊马替尼10%-15%疾病进展，出现耐药与基因突变，BCR-ABL基因扩增、表达增加，P糖蛋白过度表达有关。,三、-干扰素（interferon-,IFN-） 作用机制：直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表达，影响自杀因子（Fas）介导的凋亡；可增加Ph+细胞HLA分子表达量，利于抗原递呈细胞和T细胞更有效识别。 剂量：300-500万U/(m2.d)iH或IM，3-7次/周，持续。联合小剂量Arac（10-20mg/m2）连用10天/月 疗效：13%获CCyR 有效者10年生存达70% 50%有效者获得长生存,不良反应： 畏寒、发热、头痛、肌肉与骨骼疼痛，体重下降、肝功能异常，应用对乙酰氨基苯酚可减轻症状。 部分患者常需减量，约25%的患者因无法耐受而停药。,其他药物治疗 可使多数患者血象及异常体征得到控制，未改善中位生存期（40个月左右）。 （一）羟基脲（hydroxycarbamide,HU） 作用特点：为细胞周期特异性抑制DNA合成药物；起效快，持续时间短；不良反应少，与烷化剂无交叉耐药性；对患者以后接受HSCT无不良影响 剂量：3g/d，分2-3次口服，据白细胞计数调整剂量 （二）其他：白消安、阿糖胞苷、HHT,五、异基因造血干细胞移植（alloHSCT） 目前认可的根治性标准治疗。宜在慢性期血象及体征控制后尽早进行。 策略! 时机? 1）HLA相合同胞间移植5年OS为80%。 2）常规移植患者的年龄以45岁以下为宜。 3）如有移植意愿者，以下情况可选择allo-HSCT ： 新诊断的儿童和青年 依据年龄、脾脏大小、血小板计数、原始细胞进行疾病风险预测，高危者并有全相合供者的年轻患者 TKI治疗失败或不耐受者,移植前风险评估 欧洲血液和骨髓移植组（EBMTG）根据5个移植前变量提出了风险评估积分（0-7）系统，以提示移植相关的死亡风险和治愈的可能。 对2分者，因移植相关的死亡率31%，AlloSCT可作为一线治疗； 对3分者，可先行伊马替尼治疗，进行BCR-ABL和染色体动态观察，治疗无效时再行AlloSCT；也可考虑NST，由于其移植的相关死亡率低，对部分患者、尤其对年龄较大不适合常规移植者已取得了初步较好的疗效。,慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植前风险评估 积分 0 1 2 病期 CP1 AP BP/BC，CP2 患者年龄（岁） 40 诊断到移植间隔月数12 12 患者/供者性别 男/男，女/男，女/女 男/女 HLA相合供者来自 同胞 无血缘,HLA相合同胞间移植后复发率约为20%-25%，而无关供体移植者较低。 移植后复发的主要治疗： 立即停用免疫抑制剂； DLI，缓解率为65%-75%，并发症为GVHD与骨髓抑制； NST或二次移植； 药物治疗。 移植是最佳措施,但不是最终手段!,六、CML进展期的治疗 进展期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期短。 加速期治疗： （1）加量一代TKI或二代TKI治疗； （2）转入CP后尽早AlloSCT：,急变期的治疗： （1）化疗：髓系急变者可采用AML方案化疗，急淋变者按ALL治疗； （2）伊马替尼：CHR、MCR和CCR分别为8%、16%和7%，且疗效维持短暂； （3）AlloSCT：复发率高达60%，长期DFS仅15%-20%。对于重回慢性期后做移植者效果同AP。,【预后】 TKI前CML中位生存期约为39-47月 3-5年内进入BP 少数可生存10-20年 影响CML的主要预后因素有： 初诊时预后风险积分； 治疗方式； 病程演变。,Sokal积分适用于化疗者 低危（RR1.2）者，中位生存期分别为5、3.5和2.5年。 欧洲Hasford新的预后积分适用于接受干扰素治疗者 低危（RR780）、中危（RR781-1480）、高危（RR1480）者中位生存期分别为96、65和42个月，5年生存率分别为75%、56%和28%。,近年来，HSCT和伊马替尼治疗CML已经并继续在改变者CML的预后和生存。 通过细胞和分子遗传学、定性和定量PCR技术，分别检测Ph染色体和BCR-ABL融合基因mRNA来进行微小残留病灶的动态监测，并实施相应的治疗，以进一步追求Ph染色体和BCR-ABL融合基因持续阴性和疾病的根除。,慢性粒细胞白血病的预后风险积分系统 Sokal(1984) 欧洲 (Hasford,1998) 年龄（岁） 0.0116（年龄-43.4） 0.6666（年龄50岁时，否则取0） 脾大小*（cm） 0.0345（脾-7.51） 0.042脾 血小板（109/L） 0.188(血小板/700)2-0.563 1.0956(血小板1500时，否则 取0) 原粒细胞#（%） 0.0887 (原粒细胞-2.10) 0.0584原粒细胞 嗜酸性粒细胞#（%） - 0.0413嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞#（%）3 - 0.