病毒性肝炎(完美完整版)病_毒_性_肝_炎_(完美版).ppt

病 毒 性 肝 炎 完美完整版,主要内容,概述 各型病毒性肝炎病原学及病理特点 流行病学 临床表现 实验室检查 诊断与鉴别诊断 治疗 预防,概述,由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎。 粪-口传播：甲、戊型-急性感染； 体液、血液传播：乙、丙、丁-慢性 临床表现：,概 述,病毒性肝炎在我国危害极大, 我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%,乙型肝炎患者近3千万, 每年近 30万 人死于肝炎或肝癌, 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最 高,概 述,（一）甲型病毒性肝炎,为20面对称体 电镜下可见实心和空心两种颗粒 单股正链 rna 病毒 可分为7个基因型,1. 形态结构,各型病毒性肝炎病原学及病理,耐酸、耐碱、耐乙醚。 对热和紫外线、甲醛敏感。,2. 抵抗力强,3.病毒分型和抗原抗体系统, 仅有一个血清型和一个抗原抗体系统, 抗hav-igm：是诊断hav急性感染的指标,抗hav-igg：是保护性抗体,各型病毒性肝炎病原学及病理,4.动物模型和体外培养,黑猩猩、狨猴和恒河猴等灵长类动物。,各型病毒性肝炎病原学及病理,1. hbv形态结构,大球形颗粒（dane颗粒）,（二）乙型病毒性肝炎,各型病毒性肝炎病原学及病理,小球形颗粒：hbsag 不含核酸 管形颗粒：小球形颗粒串连成,(为完整的病毒颗粒，具传染性),dane颗粒（完整的病毒）形态,hbsag,hbcag,hbv dna,dnap,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,2.hbv基因组结构,pre-s1,pre-s2,s,p,c,pre-c,x,hbv dna 3.2 kb,pre-s1 pre-s1蛋白 pre-s2 pre-s2蛋白 s hbsag pre-c hbeag c hbcag p dnap x hbxag,编码,612m达高峰,hbeag阳性-感染早期，病毒复制及强传染性的指标。 hbeag持续阳性-疾病预后不良，易发展成慢性。,病变极期后消失,血清转换,hbcag,乙 肝,hbcag主要存在于hbv感染的肝细胞内或dane颗粒 核心中，到血液中即被降解为hbeag。,一般血清学方法检测不到hbcag，而只能检测到抗-hbc,（6）抗-hbc,抗hbc-igm：是hbv近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,病毒在复制-最早出现的标志性抗体,抗hbc-igg：凡“有过” hbv感染者均可阳性,hbcag的免疫原性最强,持续时间：618个月,可终身阳性,（1w出现，6m内消失）,在血液中只能检出抗-hbcigm和抗-hbe,hbv dna,是病毒复制和有传染性最直接的证据,dnap（dna多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一。,hbxag：也可作为病毒复制的标志。,各型病毒性肝炎病原学及病理,常见概念, “两对半”， “大三阳”： hbsag(+)、hbeag(+)、抗hbc(+) “小三阳”： hbsag(+)、hbeab(+)、抗hbc(+), 血清转换：hbeag 抗-hbe, “转 阴”,常用指标：血清hbeag抗原抗体转换 hbv dna 阴转,各型病毒性肝炎病原学及病理,4.抵抗力,hbv对外界环境抵抗力强， 对热、低温、干燥、紫外线、一般浓度的消毒剂耐受。 5.动物模型和组织培养 动物模型-黑猩猩和长臂猿等,各型病毒性肝炎病原学及病理,（三） 丙型病毒性肝炎,hcv为单股正链rna病毒， 可能属黄病毒属,含三个编码区,c区,m区,e区,（易变）,基因型：10个，我国主要为1b型,1.形态结构,各型病毒性肝炎病原学及病理,2. 抗原抗体系统,目前尚无法检测hcv的抗原成份。,抗-hcv为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志（不能区分现在还是过去感染）。 hcv rna是hcv现在感染和有传染性的直接证据。 3. 抵抗力 抵抗力较强，耐热，对氯仿敏感。,各型病毒性肝炎病原学及病理,（四）丁型病毒性肝炎,1.形态结构 hdv是单股负链rna缺陷病毒，其自身不能复制，必须与hbsag共存才能复制。,各型病毒性肝炎病原学及病理, hdag和hdv rna均是hdv感染的直接标志。,2. hdag和抗-hdv,抗hdv-igg：是hdv既往感染的标志。, 抗hdv-igm：是hdv早期感染标志。,各型病毒性肝炎病原学及病理,（五） 戊型病毒性肝炎,1.形态结构 为无包膜球形颗粒 hev为单股正链rna病毒,图 hev电镜图， 球状无包膜，呈晶格状排列,各型病毒性肝炎病原学及病理,2.抗原抗体系统,抗hev-igm：是近期内hev感染的标志，有早期诊断价值(3m后转阴)。 抗hev-igg：hev感染后可长期存在，可用于流行病学调查。 3.抵抗力 hev碱性情况下较稳定，对高热、氯仿、氯化 铯敏感。,各型病毒性肝炎病原学及病理,（一）甲型病毒性肝炎,1. 传染源：无携带状态，主要为急性患者和隐性感染者。,粪便排毒期始于发病前2周，至alt高峰后一周，当血清抗hav出现时基本停止。,急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强。,流行病学,2. 传播途径：粪口传播,散发流行：以日常生活接触为主或偶经输血与 注射感染。,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛 蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引 起。,流行病学,（一）甲型病毒性肝炎,3. 易感人群,抗hav阴性者。,六个月以下的婴儿不易感。,我国40岁以上成人90%98%抗hav-igg阳性。 感染后产生持久免疫。,流行病学,（一）甲型病毒性肝炎,（二）乙型病毒性肝炎,1.传染源 主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者。 2. 传播途径 母婴传播（与hbv浓度有关-分娩感染：出生即注射hbig及乙肝疫苗保护率9095%；宫内感染：。不能转阴） 血液体液传播 其他,流行病学,3.人群易感性,人对hbv普遍易感。 人感染hbv后可获得持续性免疫力， 其标志是血 清中出现抗-hbs， 免疫力的大小和持续性与抗- hbs滴度成正比。,流行病学,（二）乙型病毒性肝炎,4.流行病学特征, 地区差异 性别差异 无明显的季节性 以散发为主 有家庭聚集现象 婴幼儿感染多见,流行病学,（二）乙型病毒性肝炎,(三) 丙型病毒性肝炎,1. 传染源 主要为急、慢性丙肝患者和慢性hcv携带者。,2. 传播途径,血液、体液传播,性传播 垂直传播（10%）,3. 易感人群,普遍易感。,流行病学,（四）丁型病毒性肝炎,1. 传染源 急、慢性丁肝病人及慢性hbv/hdv携带者。,2. 传播途径 同 hbv,3. 易感人群,co-infction 未受hbv感染的人群,super-infection 已受hbv感染的人群,流行病学,（五） 戊型病毒性肝炎,1. 传染源 主要为潜伏期末和急性期病人。 2. 传播途径 主要经粪一口途径传播。 3. 人群易感性 普遍易感。 戊肝病后有一定的免疫力，12年内不易再感,流行病学,（一）发病机制,1.甲型肝炎 毒血症期 入肝 hav对肝细胞的直接作用和免疫反应在致肝损害中起重要作用。,发病机制及病理改变,2.乙型肝炎,（1） hbv进入肝细胞的过程,肝细胞,phsa受体,hbv,phsa,phsa,发病机制及病理改变,（2） hbv在体内的复制过程 是一个逆转录过程,hbv dna,cccdna,前基因组rna,（3） hbv损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主。,发病机制及病理改变,2.乙型肝炎 （4）临床转归： 急性无黄疸型肝炎（肝损轻） 免疫功能正常 急性黄疸型肝炎（肝损重） 免疫功能低下 慢性肝炎 肝硬化 无症状乙肝携带状态 免疫过强 急性重型肝炎（大片肝坏死） 约1540%慢乙肝发生肝硬化及晚期肝病。,发病机制及病理改变,3.丙型肝炎 与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主。 临床多较轻，少重型。 约6085%急性转慢性。,发病机制及病理改变,（二）病理解剖,1. 基本病变 各型病毒性肝炎病理改变以弥漫性肝细胞变性、坏死、再生、炎症细胞浸润和间质增生为基本特征。,发病机制及病理改变,2. 各类病毒性肝炎的特点,a 急性肝炎,a：肝细胞嗜酸性变,b：kupffer细胞,以肝细胞水肿、气球样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。,发病机制及病理改变,慢性肝炎(轻度),a：门管区 b：肝小叶,b 慢性肝炎,a) 轻度：类似急性肝炎，但可 有轻度纤维组织增生 b)中度和重度：以碎屑样坏死 或桥状坏死为特点，有明显 的纤维组织增生或间隔形成,发病机制及病理改变,c 重型肝炎:以大块状或亚 大块状肝坏死为特征。 a)急性重肝：肝缩小、大块状肝坏死（ 2/3）。-红色或黄色肝萎缩 b)亚急性重肝和慢重肝：主要为亚大块状肝坏死，可有肝细胞再生，假小叶形成。 c)肝炎肝硬化,亚急性肝坏死,发病机制及病理改变,病理生理,1、黄疸 2、肝性脑病 3、出血 4、急性肾功能不全（肝肾综合征、功能性肾衰竭） 5、肝肺综合征 6、腹水（水钠潴留、门静脉高压、低蛋白血症、淋巴液生成过多）,临床表现,病毒性肝炎的临床类型,急性肝炎,急性无黄疸型 急性黄疸型,慢性肝炎,轻度 中度 重度,重型肝炎,急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢加急性肝衰竭 慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎后肝硬化,临床表现,潜伏期 ha 4w（26w） hb 3m（16m） hc 40天（2w6m） hd 420w he 6w（29w）,临床表现,1. 急性黄疸型肝炎 特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常。 病程：24m,（一）急性肝炎,三期,黄疸前期,黄疸期,恢复期,临床表现,急性黄疸型肝炎各期主要表现,(1) 黄 疸 前 期,发热及上感样症状：热程多1周,乏力：全身疲乏、四肢无力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多不明显,后期alt开始升高,57d,急黄肝,(2) 黄 疸 期,发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深（13w达高峰），消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰alt , 黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛,(3)恢复期,（26周，平均3周）,（1216周，平均1个月）,肝炎后高胆红素血症,(26w),(12m),急性黄疸型肝炎各期主要表现,2. 急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝。,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型。 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻。 hdv、hbv：同时感染-预后好 重叠感染-7090%转为慢性 hbv合并hev 预后差,病程6月或发病日期不明而临床有慢肝表现者 轻度 轻度症状和体征-预后较好 轻度肝功异常 中度 介于轻度和重度之间 重度 症状严重-80%5年内转为肝硬化 肝脾肿大 肝掌蜘蛛痣、肝病面容（无门脉高压）,（二）慢性肝炎,临床表现, 乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛； 纳差、腹胀、面色灰暗； 黄疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育、可有肝脾肿大 少数有肝外表现 化验：alt、ast异常，白蛋白降低等,活动期临床表现：,临床表现,（二）慢性肝炎,图 肝掌与正常手掌对照图,诱因 过劳 营养不良 过度饮酒 应用损肝药物 妊娠 感染 并发其他急慢性疾病,（三）重型肝炎（肝衰竭）,临床表现,极度乏力； 消化道症状进行性加重； 黄疸迅速进行性加深； 出血倾向进行性加重； 腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征； 可出现肝性脑病表现； 肝浊音界缩小； 酶胆分离； 凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度40%。,临床表现,（三）重型肝炎,分类： 急性肝衰竭alf（爆发型肝炎） 亚急性肝衰竭salf(亚急性肝坏死) 慢加急性肝衰竭 慢性肝衰竭 分期 早期： 中期： 度肝性脑病或腹水 晚期： 度以上肝性脑病，难治性并发症,（三）重型肝炎（肝衰竭）,早、中、晚期,病死率5070%（三）重型肝炎（肝衰竭）,1.急性重型肝炎 病死率高， 病程：3w，治疗及时，无并发症，预后较好。 急黄肝起病2周内，出现极度乏力，消化道症状明显， 迅速出现度以上肝性脑病表现， 凝血酶原活动度40%者。,临床表现,（三）重型肝炎,2. 亚急性重肝 起病15天至26周，出现重肝表现者。 首先出现度以上肝性脑病者，称为脑病型， 首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。 晚期可出现难治性并发症。 一旦出现肝肾综合征，预后差。 多转为慢性肝炎及肝硬化。,临床表现,（三）重型肝炎,3、慢加急性肝衰竭 慢性基础上出现急性肝功能失代偿 1型-在肝衰竭前 肝功能代偿良好 2型-在肝衰竭前 已存失代偿,（三）重型肝炎,4.慢性重型肝炎 病死率80%以上，存活者病情反复。 临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或 hbsag携带史者；或有慢性肝病辅助诊断依据；或肝 穿刺支持慢性肝炎等。 预后较差。,临床表现,（三）重型肝炎,图 瘀斑（手）,重型肝炎的常见并发症,大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等,临床表现,（四）淤胆型肝炎, 起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重； 胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅； 化验：alt轻度升高，tb显著升高，以结合胆红素 为主；-gt、alp及胆固醇明显升高。,临床表现,（五）肝炎后肝硬化,1.按肝脏炎症活动情况分为 活动性肝硬化：伴慢性肝炎活动的表现-预后不良 症状明显。 alt升高、黄疸、白蛋白下降。 伴有门静脉高压表现。 静止期肝硬变：不伴肝炎活动的表现 可长时间存活,临床表现,2.根据肝组织病理和临床表现可分为, 代偿性肝硬化 指早期肝硬化 alb35g/l,tbil35mol/l，pta60%， 可有门脉高压， 无腹水、上消化道出血、肝性脑病等。 失代偿性肝硬化：指中、晚期肝硬化 有明显的肝功能异常和和失代偿表现，,临床表现,（五）肝炎后肝硬化,并发症,肝内并发症：肝硬化、肝癌、脂肪肝 肝外并发症：胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、甲状腺功能亢进、再生障碍性贫血、溶血性贫血、心肌炎、肾炎等 重型肝炎：肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征、感染,并发症,实验室检查,急性肝炎：wbc正常或稍低，淋巴细胞相对 慢性肝炎、肝硬化：后期wbc和plt均可减少。,(一) 血常规检查,实验室检查,（二）尿常规,尿胆红素和尿胆原阳性有助于黄疸诊断。 肝细胞黄疸者两者均为阳性； 溶血性黄疸尿胆原阳性； 梗阻性黄疸尿胆红素阳性。,实验室检查,（三） 肝功能检查,1. 血清酶测定,（1）丙氨酸转氨酶（alt/gpt）,分布：肝肾心肌肉 血清alt升高程度与肝损伤程度不平行 意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助,实验室检查,（2）门冬氨酸转氨酶（ast/got）,ast明显升高者提示肝细胞损伤较严重 与肝病严重程度成正相关 急性肝炎持续高水平提示转为慢性可能性大,（3）-gt和alp (akp),两者均是反应胆汁淤积的指标,实验室检查,2.血清胆红素测定, 血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度 直接胆红素（结合胆红素）占总胆红素的比例对判断黄疸性质有一定帮助。,实验室检查,3. 血清蛋白检测, 白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能 球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助 慢性肝炎、肝硬化和亚急性及慢性肝衰竭患者常有 白蛋白 /球蛋白（a/ g）比值下降，甚至倒置。,实验室检查,4 .凝血酶原时间（pt）和凝血酶原活动度（pta）, pt和pta可以敏感地反映肝脏损害的严重程度 pta40% 时提示肝损伤严重，是判断重型肝炎的重要依据，也是判断其预后最敏感的指标。 pta20%者提示预后不良。,实验室检查,（四） 甲胎蛋白（afp）, 急性肝炎：一般不升高 慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低 重型肝炎：可升高 诊断phc：500 ng/ml，4周以上 200500 ng/ml，8周以上,实验室检查,1. 甲型肝炎, elisa法检测抗hav-igm是目前诊断急性甲肝最可 靠、最敏感、应用最广的方法。 抗hav-igg检测：主要用于人群感染率的调查。,（五）肝炎病毒标志物检测,实验室检查,2.乙型肝炎,（1）hbsag：绝大部分hbv现症感染为阳性，但 阳性并不能肯定有传染性。 （2）抗-hbs：是保护性抗体，出现后提示病毒已 清除， 病情恢复。 （3）hbeag：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染 性，但阴性者不能否定有病毒复制。,实验室检查,（4）抗-hbe：单看其阳性与否意义不大，应结合 hbvdan检测。 （5）抗hbc-igm：阳性提示近期有急性hbv感染或 慢性感染者病毒复制活跃。 （6）抗hbc-igg：凡有过hbv感染者均可阳性， 单凭此不能判断目前hbv的感染状态。 hbv dna,实验室检查,（）是病毒感染的直接证据,（）提示病毒复制水平低或已清除,hbv血清标志物的临床意义,3.丙型肝炎, 抗-hcv：不是保护性抗体，阳性者有传染性 抗hcv-igm：无早期诊断价值，持续阳性预示 慢性化或重症化 hcv rna是hcv感染和有传染性的直接证据,实验室检查,4.丁型肝炎, hdag和hdv rna均是hcv感染的直接证据 抗hdv-igm：既可用于早期诊断，是诊断急性hdv感染的敏感指标。 抗hdv-igg：慢性hdv感染时可持续增高。,实验室检查,5.戊型肝炎,抗hev-igm：可用于急性戊肝的早期诊断。 抗hev-igg：可用作回顾性诊断及流行病学调查。,实验室检查,是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评 估疗效的金标准。 还可以在肝组织中检测出病毒，判断病毒的复制状态。,（六）病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术 普通he染色、免疫组化染色,实验室检查,（七）其他检查,b超、ct、mri等,实验室检查,八诊断与鉴别诊断,（一）诊断,流行病学资料 临床表现 实验室检查,八诊断与鉴别诊断,（二）鉴别诊断,其他原因引起的黄疸 溶血性黄疸 梗阻性黄疸,八诊断与鉴别诊断,其他原因引起的肝炎 其他病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎 药物性肝损害 酒精性肝病 自身免疫性肝炎 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝 肝豆状核变性,八诊断与鉴别诊断,预后,急性肝炎 多数三个月内恢复。 乙型(1040%)、丙型(50%) 、丁型(70%)可慢性化。 少部分患者死亡。,预后,慢性肝炎 轻度慢性肝炎一般预后较好。 重度预后较差，80%5年内发展为肝硬化，少数发 展为hcc。 慢性丙型肝炎预后较乙型好。,预后,重型肝炎 急性重型肝炎存活者，远期预后好 亚急性重型肝炎者，易发展为肝炎肝硬化。 慢性重型肝炎者病死率高，存活者易反复。,预后,淤胆型肝炎 急性者预后较好 慢性者易发展为胆汁性肝硬化 肝炎后肝硬化 静止性肝硬化预后较好 活动性肝硬化预后不良,预后,病毒性肝炎的治疗,（一）急性肝炎,自限性 治疗原则：隔离休息、清淡饮食、 保肝治疗、避免滥用药物。 （保证热量、维生素b、c，蛋白质） 一般不需抗病毒治疗 急性丙型肝炎 抗病毒治疗 （干扰素+利巴韦林24w）,病毒性肝炎的治疗,（二）慢性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上， 有效的抗病毒治疗是关键。,病毒性肝炎的治疗,一般治疗：避免高糖、高热量 药物治疗 保肝治疗 抗病毒治疗： -干扰素、腺苷类抗病毒药物 免疫调节 抗纤维化治疗：丹参、冬虫夏草、 -干扰素,病毒性肝炎的治疗,非特异性护肝：维生素类、还原性谷胱甘 肽、葡醛内酯 降酶药：甘草提取物、五味子 退黄类：门冬氨酸钾镁、腺苷蛋氨酸、茵栀黄、丹参、前列环素e1、右旋糖酐40、皮质醇激素、苯巴比妥,慢性乙肝的抗病毒治疗,常用药物, -干扰素（inf- ） 拉米夫定（贺普丁） 核苷类似物 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗的一般适应证：,(1) hbv dna 10e5 copies/ml (hbeag阴性者为 10e4 拷贝/ml)； (2) alt 2uln； 如用干扰素治疗，alt应 10uln， 血总胆红素水平应2uln； (3) 如alt 2 uln，但肝组织学显示knodell hai 4，或g2炎症坏死。 有1并有2或3的，应抗病毒治疗；否则，若alt异常、hbvdna(+),也应抗病毒治疗。,病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗疗效判断： 完全应答-alt 恢复正常、 hbvdna（-）、hbeag血清转换 部分应答- alt 恢复正常、 hbvdna 10e5 copies/ml 、hbeag血清转换 无应答,病毒性肝炎的治疗,1. inf- ,病例选择：,感染时间较短； 有肝炎活动（alt升高）史； 病毒滴度较低； hbv无前c区突变； 非垂直传播者。 女性 肝纤维化轻,病毒性肝炎的治疗,干扰素的禁忌证,肝脏储备功能差（胆红素2倍，失代偿期肝硬化）： 有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者； 严重的心律失常、心脑肾、甲状腺疾病、自身免疫性疾病； wbc、plt明显降低； 对本药过敏或用药后黄疸加深者。 妊娠-,病毒性肝炎的治疗,用法及疗效,普通ifn：35mu/次，推荐5mu，皮下或肌内注 射，一周三次，疗程半年，根据病程可延 长至一年。 pegifna：每周1次，皮下注射，疗程1年，剂量应 根据患者耐受性等因素决定。效果优于 普通干扰素。,病毒性肝炎的治疗,干扰素的不良反应,（1）流感样综合征 （2）一过性骨髓抑制 （3）精神异常 停药 （4）诱导自身免疫性病,病毒性肝炎的治疗,干扰素治疗的检测和随访,治疗前应检查： (1) 生化学指标 (2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规； (3) 病毒学标志 (4) 心电图检查和测血压； (5) 排除自身免疫性疾病； (6) 尿人绒毛膜促性腺激素,病毒性肝炎的治疗,(