慢性乙肝的治疗

慢性乙肝治疗目标、策略及挑战,北大医院 斯崇文 教授,慢性乙型肝炎是进展性疾病,慢性乙型肝炎的自然史 (5年病情的进展及病死率),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展 的主要病因,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL,log10 HBV DNA 中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,HBV水平与肝硬化的相关性 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),血清HBV DNA水平 隨访人年数 隨访病例数 肝硬化病例数 调整后相对危险度*(95%CI) 血清HBeAg(-)患者 103 拷贝/ml 24873.5 2132 104 1.0 104 拷贝/ml 7123.3 631 55 1.9 (1.4-2.7) 105拷贝/ml 4663.4 451 96 4.9 (3.7-6.4) 血清HBeAg(+)患者 103 拷贝/ml 230.7 22 2 2.6(0.6 -10.5) 104 拷贝/ml 191.3 18 3 6.2(1.9 -19.5 105拷贝/ml 5332.8 520 135 8.6(6.6 -11.2) * 对性别、年令、抗-HCV、吸烟和饮酒因素进行调整 P0.01, P0.0O1,Chen CJ et al. J Hepatol 2005,42:172 (A476),HBVDNA水平与肝癌的相关性 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),test of trend p0.01,基线HBV DNA水平,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),病毒载量可作为HCC及慢性肝病的预测因素,Chen et al, 2004: 关于既往HBV病毒载量与目前肝病状况相关性的前瞻性研究 研究为期10年 HBsAg阳性的中国海门成人居民 初始队列为 83,794名，创建于19921993年 12-15% 为HBsAg阳性 研究开始时HBsAg阳性者的病毒血症水平与生存率呈负相关,Chen, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19(Suppl.):A245.,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA (-),HCC 病死率与基线HBV病毒载量的关系,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量的关系,Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002,累计发生率(%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,HBsAg(+), HBeAg(+),HBsAg(+), HBeAg(-),HBsAg(-), HBeAg(-),乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性,台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究,12,10,8,4,2,0,6,年限,RR = 60.2,RR = 9.6,持续抑制病毒复制是治疗的关键！,持续抑制 HBV 复制,治疗目标,持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,美国乙型肝炎治疗指南,Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.,美国乙型肝炎治疗指南: 肝硬化患者,Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.,代偿期患者,失代偿患者,中国CHB治疗指南,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT2ULN HBV DNA1105 拷贝/ml,ALT2ULN,ALT2ULN HBV DNA1104 拷贝/ml,治疗,观察，ALT升高 或肝组织学检查 有中重度炎症者 可考虑治疗,治疗,失代偿期肝病、 肝移植、免疫抑制患者,治疗,现阶段的治疗终点,HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 没有明确的治疗终点 HBsAg血清转换？ 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？,短期抗病毒治疗（1年）能否能达到上述目标？,治疗期,随访期,短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者,HBV DNA均值 (log10 拷贝/mL),-4.48*,-7.18,-5.81,-1.95,-2.39,-2.61,* 所有数据为相对于基线水平所减少的log10,PEG-IFN-2a,+ 安慰剂,拉米夫定,+ 拉米夫定,PEG-IFN-2a,HBeAg 血清转换 EOT = 27%; EOF = 32%,HBeAg 血清转换 EOT = 24%; EOF = 27%,HBeAg 血清转换 EOT = 20%; EOF = 19%,Lau et al AASLD 2004,短期治疗能否实现长期病毒抑制？ 干扰素治疗HBeAg阳性患者,短期治疗能否实现长期病毒抑制？ 核苷类似物治疗HBeAg阳性患者,HBeAg 血清转换 (消失), %,来自不同研究的数据，未进行直接比较 (不同人群，不同基线水平),Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV 10,LdT,ETV*,17(32),14(23),21(26),21(22),短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性患者,研究时间（周）,Marcellin et al, EASL 2004,HBV DNA均值 (log10 拷贝/mL),大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗,HBeAg阳性患者,短期抗病毒治疗 核苷类似物 1年 干扰素 6个月-1年,HBeAg血清转换,未达HBeAg血清转换,20-30%,70-80%,80%维持应答,20%反跳,80% HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约20% HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗,HBeAg阴性患者,短期抗病毒治疗 核苷类似物 1年 干扰素 6个月-1年,HBsAg血清转换,2-3%,需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约2-3% HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗,40%HBeAg 阴性患者,60%HBeAg阳性患者,仅12%可实现稳定病毒抑制,88%患者需要长期抗病毒治疗,长期治疗究竟是多长?,临床上对长期治疗的定义并不清楚，1年？2年？终身？ 有关市场调研显示，临床医生认为口服抗病毒药物主要缺点是疗程太长（平均疗程约为17-18个月） 如果明确指出“对大部分患者需要长期抗病毒治疗以维持对病毒复制的持续抑制，长期治疗的疗程应在2年或3年以上。”，是否有足够文献支持？,长期治疗中基因耐药发生率逐步升高,阿德福韦酯1,3 (N236T/A181V),拉米夫定2* (M204V/I),0%,2%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,1年,2年,3年,4年,患者, %,29%,AASLD 的最新数据,5年,*尚无该研究随访5年的数据,1. Qi et al. EASL 2004. Abstract 57. 2. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 3. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药,拉米夫定与恩替卡韦1,2 未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，无一例耐药发生 拉米夫定难治性患者在ETV治疗48周后，7%的患者出现ETV耐药 拉米夫定与恩曲他滨（Emtricitabine）3 体外实验显示，四种拉米夫定耐药变异型对恩曲他宾有着很高的交叉耐药性 拉米夫定与替比夫定4 拉米夫定变异M204I可减弱病毒对替比夫定的敏感性,1. Colonno et al. EASL 2005. Abstract 478. 2. Gish et al. AASLD 2005. 3. Qi et al. EASL 2005. Abstract 57. 4. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528-536.,什么样的药物更适合长期治疗？,长期治疗的循证医学证据 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标 良好的安全性和耐受性 耐药发生低且迟 服用方便 合理的成本效益比,小结,乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因 慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展 目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制 ，需要进行长期抗病毒治疗 长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨 如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点 长期治疗应治疗多长时间？ 哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？ 长期治疗中耐药的发生、交叉耐药应如何处理 ,The End Thanks,贺维力核心临床研究数据更新,ADV 438 5年结果,GSK International Dr. Jon Dixon,肝活检 (4年贺维力研究组的肝脏组织学基线),肝活检,肝活检 (4年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果),肝活检,* 贺维力10 mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组 * 患者转入普通开放标签研究 可选的肝组织活检,0,48周,96周,144周,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者: 240 周,肝活检,240周,Hadziyannis et al. AASLD 2005,贺维力治疗 达5年,贺维力治疗 达4年,基线特征,基线特征: 组织学,患者 (%),Hadzyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 2005,贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果 HBV DNA 1000拷贝/mL和ALT正常化 (Kaplan Meier方法评估),N= 79 79 70 69,贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 (患者脱落等于治疗失败),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝96周 Knodell评分的改变,Knodell 评分改变,48周,48周,48周,-5,-4,-3,-2,-1,0,+1,+2,0%,96周,96周,96周,安慰剂 贺维力,贺维力贺维力,贺维力 安慰剂,N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8,Hadziyannis SJ et al, NEJM 2005,贺维力：治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答,Hadziyannis et al. AASLD 2005,改善,无改变,进展,4年 (n = 22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,5年 (n = 24),患者 (%),贺维力治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.,4年 (n = 22),5年 (n = 24),治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,贺维力：治疗4年组和5年组的Ishak纤维化评分,Hadziyannis et al. AASLD 2005,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,贺维力治疗年数,Ishak纤维化评分下降 1分的患者比例,患者 (%),17/24 (71%),P = .005*,12/22 (55%),*对治疗5年组的时间趋势用Cochran-Armitage精确测试 1例患者同时接受拉米夫定治疗.,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性,22 例（18%）患者发生与贺维力无关的严重不良事件 治疗到第5年时，确认1例患者血磷 2.0mg/dL ，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 0.5mg/dL,阿德福韦酯和拉米夫定的基因型耐药累计发生率,拉米夫定,阿德福韦酯,2%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,变异率 (%),治疗年数,24%,42%,53%,70%,11%,18%,0%,1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004,29%,5,70%,治疗48周后, 30%的患者病毒载量 1000 拷贝/mL,30% HBV DNA 3 log10,70% HBV DNA 3 log10,根据治疗1年时 HBV DNA水平预测第3年对阿德福韦酯的敏感性,24 (70.6%) 对阿德福韦酯敏感,10 (29.4%) 第144周时发生耐药,4 (5.0%) 第144周时发生耐药,76 (95.0%) 对阿德福韦酯敏感,30% HBV DNA 3 log10,70% HBV DNA 3 log10,在这30%（34位）患者中, 10位(29%) 在144周时发生了贺维力耐药,阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素,Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36.,贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答,Hadziyannis et al AASLD 2005,结 论,HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善 贺维力长期治疗可获得: ALT持续正常化 HBV DNA持久抑制 耐受性良好 贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29%,贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝,64 例HBeAg阴性, 拉米夫定耐药的慢乙肝患者 加用贺维力3个月,44例继续联合治疗,20例停用拉米夫定，贺维力治疗继续,Manolakopoulos et al AASLD 2005,贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝,3.17,3.41,3.29,3.32,4.34,3.39,Manolakopoulos et al AASLD 2005,6m,12m,24m,HBV DNA 下降的中位数 (log copies/ml),拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生 阿德福韦酯耐药,基线 拉米夫定耐药的50位韩国患者 47例证实YMDD变异 3例rtA181T变异 48周 9/47 (19%) 发生对阿德福韦酯耐药 1 A181V 2 A181T 3 N236T 1 A181V + N236T 2 A181T + N236T,Lee et al AASLD 2005,拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药,8例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗 (4例直接换药, 3例先联合治疗1个月, 1例先联合治疗7个月)，其后发生阿德福韦酯耐药: N236T (n=2), A181V (n=5), A181T (n=1) 出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月，1例患者在第41个月发生耐药 (先联合治疗了7个月) HBV DNA 升高5 log10 copies/mL 2例患者发生肝功能失代偿，1例患者死亡 用恩替卡韦 (n=2)，替诺福韦(n=2), 拉米夫定(n=2), 替诺福韦+拉米夫定(n=1), 不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药 3例患者HBV DNA下降3 log10 copies/mL,Fung et al J Hepatol 2005,治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益,患者 年龄50岁，慢性乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化，病毒活跃复制的假想病人队列 治疗 被考虑的4种策略: 不干预 拉米夫定单药治疗 阿德福韦酯单药治疗 拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗 恩替卡韦作为二线敏感分析,Kanwal F et al, AASLD 2005,治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益,月治疗费用: 拉米夫定 $158 阿德福韦酯 $528 恩替卡韦 $720 阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011 首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费$107,165 由于治疗费用增加22%，恩替卡韦显示治疗回报的下降,Kanwal F et al, AASLD 2005,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,方法 使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型 直接卫生成本包括 (美元) 药物获取, 受访者, 检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及HBV的药物耐药性,Buti et al, AASLD 2005,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,Buti et al, AASLD 2005,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫定高2.2倍 采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高2.5倍 因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定,Buti et al, AASLD 2005,ADF 30001 Study 第二年临床研究总结报告 研究题目：阿德福韦酯片(ADV)治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期及延长期临床研究,上海市仁济医院 上海市消化疾病研究所 曾民德 教授,研究设计,疗效评估指标,HBVDNA 104周与基线相比血清HBVDNA水平下降的对数值 104周时血清HBV DNA阴转（300拷贝/毫升）的病人比例 104周时与基线相比， HBVDNA有效抑制病人比例（定义为HBVDNA水平下降到105拷贝/ml或下降2log10，罗氏COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低检测限300拷贝/毫升） ALT 104周时相对于基线的ALT正常化比例 HBeAg/ HBeAb 104周时HBeAg消失的病人比例 104周时HBeAg血清转换（两因素/三因素）病人比例 从基线到104周期间，发生持久HBeAg血清转换的病人比例,受试者人数,第一年入组病例数 480 第一年完成研究病例数 474/480(98.7%) 6例病人退出研究 第二年完成研究病例数 456/474(96.2%) 18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出 ，13例 自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未接受56周随访），2例失访。,疗效结果-HBV DNA水平,-0.2log10,-4.5log10,-5.0log10,-5.0log10,-4.7log10,-5.3log10,疗效结果-HBV DNA转阴率,1%,28%,30%,45%,42%,41%,疗效结果-HBV DNA有效抑制病人比例,94%,91%,89%,疗效结果-ALT正常化比例,79%,69%,21%,78%,76%,71%,疗效结果-HBeAg消失,疗效结果-血清转换（二因素）,疗效结果-血清转换（三因素）,疗效结果-持久HBeAg血清转换,在第二年的研究中，共有50例患者发生持久HBeAg血清转换，其中PAA组，AAA组和AAP组分别有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)。,* 持久HBeAg血清转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清转换(定义为HBeAg消失、抗-HBe出现和HBVDNA105拷贝数/mL)，每次随访至少间隔3个月，即HBeAg血清转换持续6个月以上。发生持久HBeAg血清转换的患者将停止服用ADV，但继续在研究中进行无药随访。,安全性结果 52-104周期间药物相关不良事件（实际治疗人群）,*1 均为同一患者, 编号442,安全性结果 52-104周所有严重不良事件列表（实际治疗人群）,*该病例发现胃癌后退出，随访中死亡 #该病例继续随访中,安全性结果-退出与妊娠,0.4%（2/474）病人由于不良事件退出研究 PAA组1例病人因胃癌退出。 AAA组1例病人因乙肝加重退出。 在52-104周研究期间共2例病人报告妊娠 420号病人接受人工流产，继续留在研究中。 258号病人退出研究，剖宫产下健康婴儿。,安全性结果-实验室异常,第二年研究中最常见的具有3/4级毒性的实验室异常是ALT异常，各组总的发生率为8.2%（39/474）。 3级和4级毒性的ALT异常在各治疗组中总计发生率分别为6%（27/474）和3%（12/474）。 第二年研究中，3/4级毒性的ALT异常在PAA、AAA、AAP组中发生率分别为4%（5/119）、4%（9/236）和21%（25/119） AAP组具有3/4级毒性的ALT异常较其它两组高，但其中84%（21/25）发生在第56周，19例患者在下一次访视（68周）时ALT恢复正常。,安全性结果实验室异常 -第二年研究期间血清肌酐和血磷水平变化情况 (实际治疗人群),病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析 -与基线相比各治疗组52-104周log10 HBV DNA降低情况 (实际治疗人群),病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析 -各治疗组52-104周达到HBV DNA有效抑制的病人比例 (实际治疗人群),病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析 -各治疗组基线ALT升高人群52-104周ALT正常化比率 (实际治疗人群),病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析 -各治疗组52-104周达到HBeAg血清转换(2因素)的病人比例 (实际治疗人群),病毒基因分析结果 ADV耐药相关变异,0-52周治疗期间发生HBV DNA水平较治疗最低水平增高1 log10 的45例病人的104周的血清作基因分析 52-104周共有141例病人在ADV治疗期间发生HBV DNA水平较治疗最低水平增高1 log10，对他们104周的血清作基因分析 共有149例病人做测序分析（37例病人在第一年和第二年均发生上述情况） 分析发现： 52周时未发现ADV相关基因耐药变异 104周时N236T位点的突变3例（病人153、430和481），A181V位点的突变3例（病人159，58和110）。该6例均发生在AAA组，ADV突变发生率为1.3%(6/480)。,讨论与结论-疗效结果,第104周时，PAA组、AAA组和AAP组患者与基线相比HBVDNA水平对数值降低中位数分别为-5.3、 -5.0和-4.7 log10拷贝/毫升， 与52周相比，104周HBV DNA水平继续降低 第52周时，PAA组、AAA组和AAP组与基线相比HBVDNA水平对数值降低的中位数分别为-5.0和-4.5和-0.2 log10拷贝/毫升。,讨论与结论-疗效结果,第104周时，PAA组、AAA组和AAP组分别仍有94、91和89的患者HBVDNA得到有效抑制。 第104周时，PAA组、AAA组和AAP组HBVDNA转阴率分别为45、42和41，与52周相比，104周HBVDNA转阴率继续上升 第52周时，PAA组和AAA组HBVDNA转阴率分别为30、28和1。,讨论与结论-疗效结果,第104周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT正常化比例分别为76、78和71，与52周相比，104周ALT正常化比例继续上升 第52周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT正常化比例分别为69、79和 21。 第104周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT中位数水平均为0.6xULN，仍保持在低于1xULN 第52周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT中位数水平分别为0.7xULN、0.6xULN和3.0xULN。,讨论与结论-疗效结果,第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg转阴率，分别为30、19和28，较52周继续升高 第52周时PAA、AAA和AAP组HBeAg转阴率分别为20、13和9。 第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（两因素），分别为23、15和20，较52周继续升高 第52周时，PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（两因素）分别为18、8和7。 第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（三因素），分别为22、15和20，较52周继续升高 第52周时，PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（三因素）分别为17、8和5。,讨论与结论-疗效结果,在第二年的研究中，PAA组，AAA组 和AAP组分别有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)的患者发生持久HBeAg血清转换。 另外，AAP组患者在52104周期间重新接受ADV治疗后，能再获病毒学、血清学和生化学疗效，第104周时以上各疗效指标均与PAA组和AAA组接近。,讨论与结论-安全性结果,第二年研究期间各组不良事件的发生率均低于第一年。各组发生率 5%的不良事件不常见。 第二年研究期间经研究者评价认为与研究药物相关的不良事件不常见，发生率均低于第一年。皮疹为最常见的研究药物相关的不良事件。 第二年仅有1.7%（8/474）病人报告发生严重不良事件。所有严重不良事件经研究者评估均认为与研究药物无关。 第二年研究期间有一例因胃癌死亡病例，0.6%（3/474）病人由于不良事件退出研究，2例由于乙肝加重退出；1例由于肝癌退出。,讨论与结论-安全性结果,第二年研究期间各治疗组肌酐及血磷值平均水平同基线相比无变化。 1.7%（8/474）病例在第二年研究期间发生高于基线值0.5mg/dL的肌酐值升高，其中5例最高值均超过正常范围，但5例均未经下次随访证实。 各组中均没有发现确认的血清磷值1.4mg/dL的病例。,讨论与结论-卫生经济学结果,各组之间在第104周在生活质量方面不存在差别。 与第52周相比，三组在第104周均显示出生活质量的改善。 与第52周相比，AAP组104周生活质量的改善具有显著的统计学意义。,讨论与结论-病毒基因型和表型分析结果,ADV治疗第二年期间，发现6/480（1.3%）例与ADV耐药有关的HBV DNA变异。 第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。 基线有无YMDD突变对第二年研究期间的安全性指标无影响。,结论,本研究表明，继ADV一年治疗之后，继续ADV10mg 每日1次治疗一年在HBeAg阳性的中国慢性乙肝患者中能够取得疗效学的进一步改善，安全性问题没有增加，耐药少见。,谢 谢！,贺维力临床应用建议 -国际、中国治疗指南摘要,上海长海医院 万谟彬 教授,治疗目标,持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,治疗前的处理,治疗前应作全面的评估1,2,3 (1) 生化学指标：ALT、AST、胆红素、白蛋白等2 (2) 病毒学标志：HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平2,3 (3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等2 (4) 有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查2,3 (5) 排除其它肝病感染的检查：抗-HCV，抗-HDV，AFP等3 应向病人详细解释药物的适应症、风险/益处、优点/缺点、价格和可能出现的问题1 应就病毒感染性/传播途径和家庭成员预防措施等问题向病人提出忠告1,1. APASL Guideline 2005 2. 中国慢性乙肝防治指南2005 3. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力被SFDA批准的适应症,有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。,贺维力产品说明书,贺维力建议治疗对象,HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBV DNA定量1105拷贝/ml，ALT水平210ULN者，或ALT2ULN但肝穿刺检查显示G2和/或S2以上病变者3 HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常3 贺维力可作为该类患者的一线治疗1,2,3,4 如果患者HBV DNA定量较高，伴ALT水平升高或正常，贺维力治疗可作为优先选择之一4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力建议治疗对象,HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBV DNA定量1104拷贝/ml，ALT水平间歇或持续2ULN者，肝活检有中度至重度炎症和纤维化 (G2或/和S2) 3 该类患者需长期治疗，贺维力长期治疗耐药发生率低，应作为首选3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力建议治疗对象,HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 该类患者可加用或改用贺维力治疗1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力建议治疗对象,HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 HBeAg阳性或阴性、HBV DNA 1104拷贝/ml的代偿期肝硬化患者4 该类患者需要长期治疗，贺维力长期治疗耐药发生率低，可作为首选3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4,1. APASL Guideline 2005 2. AASLD Guideline 2004 3. 中国慢性乙肝防治指南2005 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力建议治疗对象,HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 以前曾接受干扰素治疗但无应答，目前血清学、病毒学等指标符合抗病毒治疗要求，可用贺维力治疗2 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力建议治疗对象,HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后复发的慢性乙肝患者3 拉米夫定停药后复发的患者，可用贺维力治疗3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力建议治疗对象,HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后复发的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4 HBV和HIV混合感染的患者肝病死亡率比仅感染HBV或HIV的患者高14倍4 混合感染者如不需抗HIV治疗，因贺维力10mg无抗HIV逆转录酶活性，优先用贺维力治疗1,4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力用法及剂量,应在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用1 推荐剂量为每日1次，每次10mg ，饭前或饭后口服均可1 基线肾功能不全患者应调整给药间隔1 对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，加用贺维力时，应重叠3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定2,1.贺维力产品说明书 2. 中国慢性乙肝防治指南2005,治疗期间的监测,治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：1,2 (1) 生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次1,2 (2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA1,2 (3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标2 (4) 应定期监测血淸肌酐和血磷2,1. APASL Guideline 2005 2. 中国慢性乙肝防治指南2005,贺维力疗程,HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者 疗程至少1年1,2,3 如HBV DNA 和ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月。当监测2次，每次至少间隔6个月，HBeAg血清转换并伴有HBV DNA (PCR法) 检测不出时，可以停药1,3,4 因随着疗程延长出现HBeAg血清转化的比例逐步升高，未达到上述标准的患者应长期治疗4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力疗程（续）,HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者 疗程至少1年1,2,3 需长期治疗，每6个月检测血清HBV DNA (PCR法)和ALT4 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测不到和ALT正常时可以停药1,3,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,贺维力疗程（续）,拉米夫定耐药患者 根据患者个体情况而定，如HBeAg阳性的代偿期患者应持续治疗至出现HBV DNA阴转（PCR方法）和HBeAg血清转换后继续治疗6个月1 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者 无固定疗程，需长期应用1,2 长期治疗至出现HBV DNA阴转（PCR方法）和HBsAg转阴2,1. 中国慢性乙肝防治指南2005, 2. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,阿德福韦酯耐药的检测和处理,耐药在临床上定义为在连续2次的观测中确定患者血清HBV DNA水平较治疗中的最低点升高1log102 贺维力治疗HBeAg阳性患者1、2、3年的耐药发生率分