课件：高血症诊疗规范.ppt

高泌乳素血症诊疗指南,高泌乳素血症定义,高泌乳素血症HPRL：各种原因引起的外周血清泌乳素水平持续高于正常值的状态称为HPRL。正常育龄妇女PRL水平不超过1.14-1.36nmol/l（各实验室有自己的正常值）。,泌乳素PRL的分泌、调节和功能,PRL的分泌与调节：PRL 由垂体前叶的泌乳素细胞合成和分泌，受小丘脑多巴胺能途径调控，多巴胺作用于DA2R，抑制PRL的合成与分泌。任何减少DA的因素都会导致PRL升高。,PRL的生理功能：广泛而复杂。 促进乳腺组织发育生长，启动维持泌乳，使乳腺细胞合成蛋白增多。 PRL可影响性腺功能，在男性，增加睾酮合成，促进前列腺及精囊生长。慢性HPRL导致性功能低下，精子发生减少。导致不育、阳痿。 PRL抑制GnRH、FSH、LH脉冲式分泌，抑制黄体酮、雌激素合成，表现月经紊乱、闭经。 调节B、T淋巴细胞、脾细胞、NK细胞功能。 调节渗透压。,PRL分泌影响因素,1、昼夜变化：入睡后逐渐升高，晨睡醒前达高峰，醒后迅速下降，上午10点至下午2点至谷值。 2、年龄性别：出生婴儿高水平可达4.55nmol/l，3个月降至正常。青春期轻度升高至成人水平。成年女性始终比同龄男性高。 3、月经周期中变化：变化不明显。部分女性在月经中期升高，卵泡期降低，排卵期轻度升高可能引起不孕。,PRL分泌影响因素,4、妊娠期的变化：妊娠期垂体增大，PRL增多；妊娠末期，PRL上升至非妊娠期10倍；分娩后下降。正常PRL分泌细胞占腺垂体15-20%，末期可达70%。 5、产后泌乳：不哺乳，产后4周恢复正常；哺乳，产后4-6周基础PRL分泌持续升高，此后4-12周，基础PRL逐渐降至正常，随每次哺乳身高幅度逐渐减小。产后3-6个月基础和哺乳下PRL水平下降。 6、应激：紧张、寒冷、运动时垂体释放应激激素包括PRL、ACTH、GH。PRL升高数倍，持续不到1小时。,HPRL流行学特征：,HPRL是年轻女性常见下丘脑-垂体轴内分泌紊乱。 正常人群，HPRL发生率0.4%； 计划生育门诊，HPRL发生率5%； 单纯性闭经，HPRL发生率15%； 闭经伴溢乳患者，HPRL 70%； 无排卵妇女，HPRL 15%； 无排卵伴溢乳者，HPRL 43%； PCOS ，HPRL 3-10%。,HPRL流行学特征,垂体瘤占所有颅内肿瘤10-15%，PRL瘤是最常见的垂体功能性腺瘤，约占垂体腺瘤45%，示临床上病理性HPRL最常见原因。 PRL腺瘤多为良性肿瘤，根据分为微腺瘤1cm。 PRL瘤年发生率6/百万-10/百万，患病率60/百万-100/百万。 PRL瘤患病率可能远不止于此，在此基础上增加3-5倍。,HPRL的原因 生理性,日常运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、性生活、各种生理现象如卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、产褥期、应激状态、乳头受刺激、新生儿期均可出现PRL暂时性升高，但幅度不会太大，持续时间不会太久，也不会引起相关的病理症状。,HPRL的原因 药物性,拮抗下丘脑PIF或兴奋PRF的药物，多巴胺是典型的内源性PIF，少许药物可能对PRL细胞有直接影响。多4.55nmol/l，长期服用可达22.75nmol/l，引起泌乳闭经。 多巴胺耗竭剂：甲多巴、利血平； 多巴胺转化抑制剂：阿片肽、吗啡、可卡因； 多巴胺重吸收阻断剂：诺米芬辛； 二苯氮类衍生物：苯妥因、安定等； 组胺和组胺H1、H2受体拮抗剂：5HT、苯丙胺、甲氰咪胍类； 单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼； ACEI：依那普利等； 激素类药物：雌激素、避孕药、抗雄激素类药物、CRH； 中草药：六味地黄丸、安宫牛黄丸； 其他：异烟肼、达那唑等。,HPRL的原因 病理性,下丘脑PIF不足或下达至垂体的通路受阻：下丘脑、垂体柄病变，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合征、动静脉畸形、帕金森综合征、精神创伤、外伤和手术； 原发性和继发性甲状腺功能减退、假性甲减、桥本甲状腺炎； 自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株，鉴于PRL瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等及异位PRL分泌的肺癌、肾上腺样瘤、胚胎癌、子宫内膜异位症等； 传入神经刺激增强PRF 作用：胸壁炎症、如乳头炎、皲裂、外伤、带状疱疹、结核、创伤性及肿瘤性疾病； 慢性肾功能衰竭、肝硬化、肝性脑病； 妇产科手术：人流、引产术、子宫切除术、卵巢切除术、输卵管结扎；,HPRL的原因 特发性,多因患者下丘脑-垂体功能紊乱，从而导致PRL分泌增加，其中大多数人表现为PRL轻度升高，长期观察可恢复正常。 临床上无病因可循，可诊断特发性PRL。,HPRL诊断,女性HPRL的临床表现 1、月经改变和不孕：PRL4.55-6.82nmol/l可引起黄体功能不足反复流产，进一步升高，可出现排卵障碍，功能失调性子宫出血、月经稀发或闭经及不孕症。 2、溢乳：非哺乳期溢乳占27.9%，同时溢乳和闭经者75.4%，PRL显著升高。 3、其他：体重增加，骨痛、骨密度降低、骨质疏松；多毛、脂溢、痤疮、PCOS等。,HPRL诊断,男性HPRL临床表现 1、勃起功能障碍。 2、性欲减退。 3、生精能力减退及不育。 4、第二性征减退。 5、其他：雄激素降低导致骨质疏松。,HPRL诊断,垂体前叶肿瘤压迫症状： 肿瘤占位的临床表现包括头痛、视力下降、视野缺损和其他颅神经压迫症状、癫痫发作、脑脊液鼻漏。 15-20%存在微腺瘤内自发出血，少数可发生急性垂体卒中，表现突然剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹等神经系统症状，甚至蛛网膜下腔出血、昏迷等。,HPRL诊断,血清PRL水平异常升高。 要求安静清醒状态下、上午10-11点取血测定。如PRL显著升高，1次检查即可，当PRL低于正常上限3倍时，至少应检测2次。 某些患者PRL升高而无临床症状，或症状小能解释其升高程度时，需要考虑巨分子PRL血症。个别患者有典型HPRL和垂体瘤表现，而化验值低，可能因PRL水平过高造成钩子HOOK现象，需要比稀释反复重复测定。,HPRL诊断,HPRL病因诊断 1、病史采集 2、实验室检查 3、影像学检查,HPRL影像学检查流程图,PRL水平升高,MRI平扫,随诊或动态增强 MRI除外微腺瘤,动态增强MRI,常规增强MRI,HPRL,鞍区CT了解钙化 和骨质情况,表现正常,可疑征象,异常征象,诊断明确,诊断不明确,可疑,HPRL的诊断流程,临床表现不明确,可疑HPRL症状和体征,反复检查症状或体征，考虑其他病因,临床表现不明确,正规取血，PRL 水平正常上限3倍者， 一次检查即可确定， 正常上限值3倍时， 至少测2次,随访症状及定期复查血清PRL,临床表现不明确,确诊HPRL，详细 询问病史，确定病因,停药48-72h，PRL下降 注意：不可轻易停用镇静， 抗抑郁药物,生理因素不存在时，PRL下降,药物性,生理性,PRL1.4nmol/l,实验室检查排除或确定： 妊娠、甲减、IR、 BUN、Cr及肝功能,不能确定原因,确定HPRL因素,检测阳性时,PRL1.4nmol/l,影像学检查MRI/CT,特发性HPRL （下丘脑分泌多巴胺减少）,PRL瘤或其他鞍区病变,病因不明，PRL4.55nmol/l,阳性,阴性,HPRL治疗,HPRL的治疗目标控制HPRL、恢复女性正常月经和排卵功能或恢复男性性功能、减少泌乳及改善其他症状如头痛和视功能障碍灯。,HPRL治疗,确定HPRL后，首现决定是否需要治疗。垂体PRL大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕和或不育、头痛、骨质疏松等临床表现的微腺瘤患者都需要治疗； 仅有PRL升高无上述表现者，可随诊； 垂体PRL瘤无论大小都可首选多巴胺激动剂治疗；对于药物疗效欠佳，不能耐受药物不良反应或拒绝药物治疗者可选择手术治疗。,HPRL药物治疗,适用于月经紊乱、不孕和不育、泌乳、骨质疏松及头痛、视交叉及其他颅神经压迫症状的所有HPRL患者，包括垂体PRL腺瘤。常用药物有溴隐亭、卡麦角林和喹高利特。,HPRL药物治疗,1、溴隐亭 临床第一个应用的多巴胺激动剂。小剂量逐渐增加，1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量。常用剂量为2.5-10.0mg/d，分为2-3次，大多数患者5.0-7.5mg/d已显效。剂量的调整依据是血清PRL水平。达到疗效后，可分次减量至维持量，通常1.25-25mg/d。70-90%有良好效果，表现为血清PRL水平降至正常、泌乳现象消失或减少、垂体腺瘤缩小、恢复规律月经和生育能力。,HPRL药物治疗,溴隐亭只可使垂体PRL腺瘤可逆性缩小、抑制肿瘤细胞生长，长期治疗后肿瘤纤维化。但停止治疗，会恢复生长，导致HPRL再次出现，需要长期治疗；只有少数病例长期治疗后达到临床治愈。 不良反应：恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘，多数可短期内消失。逐渐增加剂量，减少不良反应。大剂量时可能发生雷诺现象和心律异常。最重要的不良反应是初始治疗时体位性低血压、意识丧失，避免起始时突然起立、热水淋浴、盆浴。不要同时服用升高PRL的药物。长期超过30mg/d，可导致腹膜后纤维化。 10%患者对溴隐亭不敏感，或有严重头痛、头晕、胃肠反应，便秘，应更换药物或手术治疗。,HPRL药物治疗,2、其他药物： 卡麦角林和喹高利特具有高度选择性的D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL作用更强大而不良反应相对较少，作用时间更长。对溴隐亭抵抗15mg/d效果不满意者，或不耐受溴隐亭者，改用仍有50%有效。 喹高利特每天服用1次，75-300ug； 卡麦角林每周服用1-2次，0.5-2.0mg。,HPRL药物治疗,药物治疗后的随诊： 多巴胺受体激动剂治疗HPRL、垂体PRL腺瘤时，无论是降低PRL水平还是使肿瘤体积缩小，都是可逆性的，需要长期用药才能维持疗效。 给予初始治疗剂量达到血清PRL水平正常，月经恢复，原治疗剂量可维持不变，3-6月后微腺瘤患者即可开始减量；大腺瘤患者此时需要复查MRI，确认肿瘤已明显缩小，血清PRL正常后也开始减量。减量应缓慢分次，2个月左右，每次1.25mg，以保证血清PRL水平正常的最小剂量为维持量。每年至少随诊2次。 小剂量溴隐亭治疗期间，PRL正常，腺瘤基本消失者，5年后可试停药。,HPRL药物治疗,PRL大腺瘤，多巴胺受体激动剂治疗后，如PRL正常，而体积不缩小，应重新考虑是否诊断为非PRL腺瘤或混合性垂体瘤，是否手术。 治疗前存在视野受损者，初期应复查视野，严重者每周查2次。如药物有效，2周内可改善视野，但存在个体差异。对视野改善无效或仅部分改善者，应治疗后1-3周内复查MRI，决定是否手术。,HPRL手术治疗,手术适应症： 药物治疗无效或效果欠佳； 药物治疗反应大不能耐受者； 巨大垂体腺瘤伴有明显视力、视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善； 侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者； 拒绝长期服用药物者。,HPRL手术治疗,手术成败取决于术者经验和肿瘤大小； 微腺瘤手术效果好于大腺瘤。60-90%微腺瘤术后PRL恢复正常。 长期观察20%复发。,HPRL手术治疗,经蝶鞍入路的手术死亡率和病死率分别为0.5%和2.2%，并发症主要涉及内分泌功能、局部解剖和医源性三方面。 1、内分泌：垂体前叶功能低下和暂时性或永久性尿崩症、抗利尿激素分泌紊乱； 2、解剖：神经损伤、周围神经及血管损伤、脑脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、鼻窦炎、颅底骨折等，其中颈动脉海绵窦损伤时最严重并发症，可危及生命。 3、其他：深静脉血栓、肺炎。,HPRL手术治疗,术后随访：全面评估垂体功能，必要给予内分泌激素治疗。3个月后行影像学检查。视情况每半年或1年复查。术后有肿瘤残余者，进一步药物或放疗。,HPRL放疗,随着药物与手术发作，放疗越来越少。 主要适用于大的侵犯性肿瘤、术后残留或复发肿瘤、药物无效或不能耐受，存在手术禁忌或拒绝手术者及部分不愿意长期服药者。 多巴胺受体激动剂可能具有放射保护作用，放疗时应停用。,HPRL放疗,放疗疗效评价：包括局部肿瘤控制及PRL下降情况。通常局部肿瘤控制率较高，而PRL恢复较慢。即便立体定向放疗，2年内仅25-29%PRL恢复正常，需要更长期随访及服用药物。 放疗并发症：传统放疗后2-10年，有12-100%患者出现垂体功能低下，1-2%患者出现视力障碍或放射性颞叶坏死。立体定向放疗也可能出现视力障碍和垂体功能低下。此外应评估对生育的影响。,HPRL合并妊娠,基本处理原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内。未治疗的PRL微腺瘤幻化妊娠后，约5%会发生视交叉压迫，而大腺瘤者可达25%以上。 明确妊娠后应停用溴隐亭，因为肿瘤增大的风险较小。定期测量PRL及检查视野。一旦发现视野缺损或海绵窦综合征，立即加用溴隐亭，可望1周内改善症状，如无好转，应考虑手术。,HPRL合并妊娠,大腺瘤妇女，需经溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可妊娠；每2个月评估1次。腺瘤再次增大者，给予溴隐亭仍能抑制其生长，整个孕期坚持用药至分娩。药物对母亲和胎儿的影响可能比手术小，但应检测。药物无效，应经蝶窦手术并尽早终止妊娠。,HPRL合并妊娠,HPRL及PRL腺瘤妇女应用溴隐亭期间妊娠，自发流产、宫内死胎、胎儿畸形等发生率14%，与正常妇女相近。 没有证据支持哺乳刺激肿瘤生长，但哺乳期应停止服药。