课件：降血糖药大全.ppt

,胰岛素及口服降血糖药,Insulin & Oral Hypoglycemic Drugs,基础医学院药理教研室： mail:jywan ,糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！ 糖尿病(Diabetes mellitus,DM) 是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起的以高血糖为特征的一组代谢病,1型 (胰岛素依赖型糖尿病),(Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM),2型(非胰岛素依赖型糖尿病 ),(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM ),糖尿病临床类型,(一) 胰岛素及其类似物制剂 (二) 磺酰尿类: 氯磺丙脲；格列吡嗪;格列齐特;格列美脲。 (三) 餐时血糖调节药：瑞格列奈;那格列奈。 (四)双胍类: 苯乙福明; 二甲双胍 (五）胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮:罗格列酮;吡格列酮。 (六)-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖;伏格列波糖;米格列醇。,糖尿病治疗药物的分类,胰岛素 Insulin,胰岛素的诺贝尔奖,Banting & MacLeod 1923 医学生理学奖 （分离出胰岛素并用于临床） Sanger 1958 化学奖 （测定了胰岛素的氨基酸序列） Hocking 1964 化学奖 （揭示了胰岛素的三维结构） Yallow 1977 医学生理学奖 （发明了放免的方法测定胰岛素）,中国 遗憾,1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等合成牛胰岛素,胰岛素 Insulin,概 述,1.来源: B细胞分泌： 猪、羊、牛胰腺中提取： 人工合成：1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等合成牛胰岛素 基因工程： 2.结构： 分子量为56kD的酸性蛋白质，由51个氨基酸A (21), B(30)两条多肽链组成，通过两个二硫键相连 3.化学性质： 蛋白酶,乙醇,强酸,强碱可致变性。 4.体内过程: 1) 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 2)代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但可维持数小时 3)主要在肝、肾灭活,胰岛素 Insulin,目前已知 的唯一降 血糖激素,1.对代谢的影响：,1) 糖代谢： 血糖,葡萄糖无氧酵解和有氧氧化 ，糖原合成 血糖去路 糖原分解和糖异生血糖来源,2) 脂肪代谢：,促进合成,抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成减少。,3) 蛋白质代谢：,促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用。,2. 促生长作用：,4) 钾离子转运:,激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增高细胞内K+浓度。,药理作用,胰岛素 Insulin,重 点,1. 糖尿病：,1）1型(胰岛素依赖型）糖尿病： 2）重度2型 (非胰岛素依赖型）糖尿病:饮食控制或口 服降血糖药无效者。 3）轻中度糖尿病并发感染,高热,甲亢,消耗性疾病,或 有妊娠,分娩,手术,创伤等。 4）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷：,2.其它：,4）高钾血症治疗：葡萄糖液加胰岛素静滴,临床应用,1）极化液：葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用(GIK或极化液)防治心肌梗塞时的心律失常。,2）能量合剂：由胰岛素、ATP与辅酶A组成，用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰。,3）胰岛素休克：精神病治疗,重 点,胰岛素 Insulin,1. 低血糖症：,速效制剂:交感神经兴奋症状(饥饿感,出汗,心跳加快,震颤)； 中长效制剂: 中枢神经系统症状(头痛,精神情绪改变,运动障碍)。 血糖40mg%时可致昏迷,惊厥,休克,甚至严重脑损伤及死亡。,胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致。 为最重要和最常见的不良反应.,不良反应,2. 过敏反应：,异源性和制剂不纯,胰岛素 Insulin,重 点,3. 胰岛素抵抗性（耐受性）：,1） 急性耐受性：,并发感染,创伤,手术, 或其它应激状态时， 生长激素,肾上腺素,胰高血糖素及糖皮质激素,4. 注射部位脂肪萎缩：,2） 慢性耐受性：,（1）体内生成了胰岛素抗体； （2）体内拮抗胰岛素的物质增多； （3）胰岛素受体数目和亲和力减少等。,200IU/日且无并发症者。,不良反应,胰岛素 Insulin,产品制剂,胰岛素 Insulin,短效胰岛素： 常规胰岛素，标记R 中效胰岛素： NPH即中性鱼精蛋白胰岛素，标记N 长效胰岛素： 标记UPZI即鱼精蛋白锌胰岛素 和甘 精胰岛素(insulin Glargine) 混合胰岛素： 50/50, 70/30 为中效胰岛素和短效 胰岛素的混合物,如优泌林和诺和灵. 速效胰岛素：胰岛素类似物，赖脯素（Lispro insulin) 为Lilly公司优泌乐(humulog)和天冬胰 岛素(Aspart insulin)为Novo Nordisk公 司的诺和锐,磺酰脲类,机制及评价特点,1.与人体胰岛细胞上的磺脲类药物受体 （SUR）特异性结合，从而使细胞膜的ATP敏感性钾通道关闭，导致细胞膜电位变化，钙通道开启，钙离子内流，促进胰岛素分泌量增加。 SUR分SUR1（胰岛细胞）和SUR2（心肌和血管 平滑肌） 2.使肝脏、肌肉对胰岛素敏感性增加。,作用机制可分为胰内胰外两方面,特点：不依赖葡萄糖的促胰岛素分泌药，必须有 30%胰岛B细胞存在。,刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,促 进 葡 萄 糖 摄 取,肌肉及脂肪组织,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association:,磺脲类药物作用机制,磺酰脲类,磺酰脲类,1. 降血糖作用：,对胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，严重的糖尿病人疗效亦不佳。,药理作用,2. 对水排泄的影响：,氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌抗利尿作用用于尿崩症。但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。 甲磺丁脲和优降糖均无此作用。,3 对凝血功能的影响：,格列齐特、格列波脲减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。,重 点,2. 尿崩症：,氯磺丙脲可促进抗利尿素的分泌， 用量0.1-0.3g /日可使尿量明显减少。,1) 胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病: 与胰岛素、双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂有相加 作用。一般不主张加用磺酰脲类的其它制剂。,1. 糖尿病：,2) 对胰岛素产生耐受性的病人：,磺酰脲类,临床应用,二代： 格列本脲（glibenclamide,优降糖）： 作用最强、维持时间最长，易发生低血糖 格列喹酮（gliqridone, 糖适平）： 唯一不从肾脏排泄、适用于肾功能不全 格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康)： 应用广泛、抗凝、降血脂、对SUR1选择性高 格列吡嗪（glipizide, 瑞易宁）：控释片 起效快，维持短、餐前半小时用、SUR1选择性高 三代： 格列美脲（glimepiride，亚莫利）：,磺酰脲类,代表药物及特点,格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 与其他SU类有所不同,刺激胰岛素第一时相分泌，作用快，维持时间久 是迄今止唯一证实有胰外作用的磺酰脲类口服降糖药 格列苯脲所结合的SU类受体是140kd亚单位而格列美脲所结合的是65kd亚单位。 格列美脲与细胞结合比格列苯脲快3倍能使Ins快速释放，而与细胞解离的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖频率发生较低。 对细胞对SUR1选择性高，血管活性副作用少。,新药进展,苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明, 降糖灵) (国内少用：丁双胍, buformin）: 发生乳酸中毒，欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。,双胍类,二甲双胍（metformin, DMBG,甲福明,格华止,降糖片),代表药物及评价,从小剂量（250mg）开始，维持5-6小时,作用弱于苯乙双胍。,体型肥胖的2型糖尿病,胰岛素分泌水平增高,高峰后延,用饮食和运动控制不理想者作为一线用药.,本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。 目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%. 该药的降糖作用在5003000mg之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1 500mg/d以上才明显，而这在我国却是用量上限。,双胍类,临床评价: UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)显示长期(9年)用此药治疗2型糖尿病过程中,不仅血糖控制好,症状减轻,同时减轻肥胖程度,不易发生低血糖,心梗发生率减少39%,糖尿病死亡危险因素减少42%. 双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%。,阿卡波糖 (Acarbose, 拜糖萍 ),用于轻、中度型糖尿病,主要不良反应为胃肠道反应。,作用机制及药理作用,竞争性抑制小肠中-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷减慢淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖，延缓葡萄糖吸收。不影响乳糖消化吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂,可降低病人餐后血糖,重 点,非磺酰脲类,瑞格列奈（repaglinide）（诺和龙）,1.氨甲酰甲基苯甲酸衍生物 2.第一个餐时血糖调节药,餐后0.92h胰岛素达峰值.,那格列奈（nateglinide）,为进餐时血葡萄糖调节药、促胰岛素分泌药 作用机制：与磺酰脲类药物相同 作用特点：模拟胰岛素生理分泌,1.氨基酸苯丙氨酸衍生物 2.餐后0.78h胰岛素达峰值.,曲格列酮、环格列酮、恩格列酮 罗格列酮(rosiglitazone) 太极太罗 吡格列酮(pioglitazone),增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性， 改善糖及脂肪的异常代谢，降低空腹血糖。,作用机制 竟争拮抗过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR ）,只适用于胰岛功能尚存的2型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低患者，,GSK文迪雅（马来酸罗格列酮）,噻唑烷酮类,药理作用,临床应用,1.肝毒性. 2.水肿及贫血。大剂量TZDs可能引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大。 3.体重变化用TZDs治疗后体重增加，其原因与PPAR 激活后，刺激前脂细胞分化为脂肪细胞，体脂增加有关。双向作用的PPAR激动剂将成为2型糖尿病药物市场的主角,安全性评价:,临床评价:,2型糖尿病病人经二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素治疗不能达到血糖控制目标时，加用TZDs可显著降低高血糖。 TZDs的其他作用包括：使尿白蛋白排泄量下 降，可能对血管有直接的有利影响，可望降低心血管及肾病变的风险。,全球口服降血糖药概况一览表,-,-,口服降糖药销售,2004年全球销量87亿美元，2010年达200亿。 国内： 拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占据国内口服降糖药销售排名第一的位置，占国内口服降糖药市场份额的30%以上。 国外： 葛兰素-史克公司的Avandia(罗格列酮)和武田公司/礼来公司的Actos(吡格列酮)分别列于口服降糖药第一、第二的位置。 百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服降糖药市场份额最大的厂家,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使