肺栓塞复发课件

肺栓塞复发情况的相关研究,河北医科大学第二医院 袁雅冬,概述 复发率 复发因素 总结,概述,肺栓塞是内科常见急症之一，随着治疗方法的完善，其预后情况逐渐引起大家的关注，肺栓塞复发是肺栓塞较常见的并发症之一，也是影响预后的重要因素，关于复发率、复发因素、复发时间等逐渐引起广大学者的关注 。,复发率,关于肺栓塞复发率目前尚无统一的结论。 Prandoni 等对1626位结束抗凝治疗后的VTE患者进行了平均50个月的随访观察，发现共373位患者复发，1年、3年、5年、10年的累积复发率分别为11.0%、19.6%、29.1%、39.9% ，见Figure 1 。 Heit 等发现在发病最初的6-12个月里肺栓塞复发率最高， 5年、10年累积复发率分别为25%、30%，并且永远不会降成0，且反复发作性肺栓塞会增加死亡风险，见Figure 2。,复发因素,关于肺栓塞复发相关因素的研究很多，结论也众说纷纭。 影响肺栓塞复发的危险因素包括特发性PE、 D-dimer水平升高、抗凝时间短（特发性PE3M或6W,继发性PE1M或6W）、 APL阳性、右室功能不全、AT缺乏、ETP升高、性别、年龄、恶性肿瘤、慢性心肺疾病、血栓形成倾向等。,特发性PE与复发的关系,特发性PE是指找不到明确诱因而发生的PE,它是PE复发的独立危险因素已基本得到大多数学者的认可。有研究发现其复发率是暂时性危险因素引起者的2倍多，Klok等研究发现特发性、继发性PE复发率分别为21%、9.7%（HR 2.1,95%CI 1.3-3.1）从Table1、Figure3我们可以看出，特发性PE患者复发率明显高于继发性PE患者 。另外有研究发现特发性PE较常见于男性及年轻患者。,D-dimer水平升高与PE复发的关系,血清D-二聚体（D- dimer）是纤维蛋白单体经过活化因子交联，再经过纤溶酶水解产生的一种特异降解产物。它的升高反映了体内凝血酶和纤维蛋白的生成情况，可作为体内血栓形成的指标之一，国内外多项研究发现D-dimer水平可作为肺栓塞，尤其是特发性肺栓塞预后的预测指标 。在一项多中心队列研究中，Cosmi等通过连续重复监测VTE患者抗凝治疗中及治疗后近1年的血清D-dimer水平，发现OAT结束后1个月血清D-dimer阴性者以后大部分仍保持阴性（66%），这些患者3个月后复发率很低（2.7%；2.9% pt-y）；其余阴,性者中3个月时转阳，且以后持续阳性者占14%，他们的复发率明显高于持续正常者（HR 7.9, 95%CI 2.1-30，P=0.002），并且复发事件在OAT结束后3-5月最高（见Figure4-6），此外还发现治疗结束时D-dimer即持续阳性者，以后大部分患者也会持续阳性，从治疗后90天到270天，新增加的D-dimer阳性率相当平稳（10%-15%），此后下降至8%-10%。 Shrivastava等研究亦发现D-dimer升高的首发VTE患者复发率较D-dimer正常者增加了3倍（HR 3.2，95%CI 1.3-8.0），因此该研究认为在特发性VTE患者OAT结束后连续重复监测血清,D-dimer 水平，尤其是在最初3个月内，可以识别低复发风险不需要再继续延长抗凝治疗的人群,以协助确定不同患者的抗凝疗程。此外 Cosmi等在另外一项研究中还发现男性、年龄65岁的D-dimer升高者复发率明显升高。Shrivastava等研究也发现D-dimer升高与老龄、恶性肿瘤等关系较密切，并且从发病到入组间隔时间更长，因此在这些患者中更应注意监测血清D-dimer 水平。,抗凝疗程与PE复发的关系,深静脉血栓形成（DVT）是PE的主要血栓来源，一项研究发现溶栓与抗凝治疗14天后患者血管内栓子较前明显减少，但同时亦发现，短疗程治疗仅能使血管部分恢复正常，一旦血栓形成，即使在充分抗凝治疗的情况下，血管恢复速度也相当缓慢。这就一定程度上解释了延长抗凝治疗时间可以降低复发率。,但随着抗凝时间的延长、抗凝强度的加大，出血等副作用发生率会逐渐增加，因此抗凝治疗应个体化。Douketis等在对1021名VTE患者3个月的随访研究中发现共有58名患者复发，28名患者大出血， 7天、14天、21天内复发事件在总复发事件中所占比例分别为26%、57%、72%，对应的大出血事件分别为46%、64%、75% 。Palla等的研究显示48名复发患者中39名发生在诊断后10天之内（81%），在6-12个月期间仅发生了2例非致命性复发事件，且在6个月后未再发生出血事件，提示我们对接受抗凝治疗的肺栓塞患者，尤其是在最初的一个月内，要特别警惕复发和大出血等不良预后事件的发生。,Schulman等认为将抗凝时间由6周延长至6月，对降低VTE复发率有效，见Figure 7。从 Figure 8我们可以看出延长抗凝时间可以降低PE复发率，但是这种保护作用仅限于抗凝治疗过程中，在抗凝结束后期复发率呈上升趋势，此外Agnelli 等发现特发性、继发性PE复发率分别为12.2%、7.6%，延长抗凝治疗时间对二者复发率的影响见Figure 9，从中我们可以发现延长抗凝时间可以降低PE复发率。Kearon等研究发现接受低强度抗凝（INR 1.5-1.9）的369例VTE患者中16例复发（4.3%），接受常规抗凝强度（INR 2.0-3.0）的369例患者中6例复发（1.6%，HR2.8,95%CI 1.1-7.0)，见Figure 10。,APL与PE复发的关系,抗心磷脂抗体（APL）是一组异质型抗体,分为IgG、IgA、IgM 3类,是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的磷脂作为靶抗原的自身抗体,可结合心磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇,该抗体与血栓形成、血栓栓塞以及血小板减少密切相关。Kim等研究发现发现存在抗心磷脂抗体综合症者（APS）5年累计复发率较高（45% vs 9%；16% vs 10%），见Figure 11，即使给予长期抗凝治疗伴有APS的VTE患者复发率仍是最高的，因此我们可以看出APL阳性是PE复发的危险因素。,ETP与PE复发的关系,内源性凝血酶产生能力（ETP）可以反映机体凝血活力，Besser等发现ETP是唯一与PE特发性复发相关的因素，但前提是没有血栓调节蛋白（TM），血栓调节蛋白（TM）作为内皮细胞表面一种具有抗凝活性的糖蛋白，不仅是重要的凝血辅助因子，也是反应血管内皮细胞损伤的分子标志，通过与凝血酶结合，激活蛋白C而发挥抗凝作用，TM还可通过激活因管中ProPcPB而发挥纤溶抑制作用。当存在TM时ETP对复发无意义，可能是由于FVL突变等遗传缺陷与VTE复发无明显关联，增加TM会因FVL突变在测量结果中的主导作用而降低VTE复发阳性预测值。,该研究中伴有ETP升高者特发性复发率明显高于低水平者（HR 2.9,95%CI 1.3-6.6,4年累计复发率分别为27%、11%），且特发性VTE患者复发率明显高于继发性者，在这些人群中ETP升高者特发性复发率明显增高（HR 4.0, 95% CI 1.311.8）,见Fig12 。该试验还研究了ETP升高1489nmol/Lmin）与D-dimer阳性（500ng/ml）之间的关系，发现二者无明显关联，30%ETP升高者D-dimer阴性，65%ETP降低者D-dimer阳性，虽然该试验不足以证明ETP与D-dimer的联合作用，但却表明ETP水平对VTE复发具有独立于D-dimer的阳性预测作用。而Tripodi等比较了TM的有无对凝血酶生成能力（抗凝结束1个月后ETP、凝血酶峰、,滞后时间）与VTE复发的影响，发现凝血酶生成能力（TG）的检测有助于我们识别复发高危人群，并且在有TM的情况下，检测的阳性率更高。没有TM的情况下，ETP和凝血酶峰更高，滞后时间更短。TM可以反映更准确的反映PC通路中的细微变化，因此使TG与VTE复发的关系更紧密，见Fig13 。,AT与PE复发的关系,抗凝血酶(AT)是一种2-球蛋白，是凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶的生理性抑制剂。Stefano发现有遗传缺陷者（AT,PC,PS）复发率是正常者的1.5倍，见Fig14，AT缺陷的症状明显的VTE患者需要长期抗凝，此后其复发率为8.2/100pt-y，较无明显遗传缺陷者仍高1.9倍，由此可以看出AT缺乏是PE复发的危险因素。,RVD与PE复发的关系,目前关于右室功能不全与肺栓塞复发的关系尚不十分清楚，可能与潜在的血栓形成状态及右室负荷过重导致的血流动力学改变有关，且持续性RVD常见于特发性及原发性肺栓塞患者，该研究发现RVD在住院期间很常见，若出院后仍持续存在，则会增加PE复发率及死亡率，因此这些患者需要给予严密的监护Grifoni等研究发现RVD组与对照组VTE的复发率分别为23.73，9.68（HR 3.79,95%CI 1.84-7.78），见Fig15 。刘品明等研究亦发现RVD是PE预后不良的高危因素。,性别与PE复发的关系,大部分学者发现男性与PE尤其特发性PE复发呈相关性，见Fig16-17。Christiansen等研究发现发现男性VTE患者5年、7年累计复发率较女性高分别为（19.3% vs 7.4%,25.3% vs 9.9%），且以口服避孕药为诱因的女性肺栓塞患者复发率最低，并且女性无论口服避孕药物与否，其复发率均低于男性，这可能也与特发性肺栓塞较常见于男性患者有关。此外，在随访阶段未应用口服避孕药的VTE患者中，从未应用者复发率明显高于既往曾使用过者（16.2/1000pt-y vs 9.7/1000pt-y），在随访阶段应用口服避孕药者中既往是否用过对复发无明显影响（27.3/1000pt-y vs 32.5/1000pt-y）。 Cushmann等学者也得出了同样的,结论，并且他们对女性口服避孕药及妊娠均进行了研究，发现二者相关肺栓塞复发率均较低。 Cushmann等学者也得出了同样的结论，并且他们对女性口服避孕药及妊娠均进行了研究，发现二者相关肺栓塞复发率均较低。Baglin等也发现了男性患者特发性肺栓塞的发生率较女性高（62%vs.41%），并且初次发作年龄往往较年轻，而特发性VTE和年纪较轻者均倾向于增加复发风险，这就解释了男性患者复发率高于女性的原因。Kyrle等也得出了类似的结论。Cosmi等研究发现男性D-dimer升高者复发率最高，女性D-dimer正常者复发率最低，女性D-dimer升高者与男性D-dimer正常者复发率相当。同样年龄65岁D-dimer升高者复发率最高，65岁D-dimer正常者复发率,最低，年龄65岁D-dimer正常者与65岁D-dimer升高者复发率相当。同时该研究还发现年龄65岁且D-dimer水平正常的特发性VTE患者复发率极低（0.4% pt-y），以至于可能没有必要长期应用抗凝治疗，因此往我们可以看出明确性别及其存在的相关危险因素对抗凝治疗具有指导意义。,恶性肿瘤与PE 复发的关系,恶性肿瘤对PE 复发的影响比较有争议，Prandoni等研究发现伴恶性肿瘤的VTE患者复发率（20.7%）较无恶性肿瘤的VTE患者（6.8%）高（HR 3.2 ,95% CI 1.9-5.4），见Fig18,且复发率与恶性肿瘤严重程度有关，轻度者复发率较对照组增加2-3倍，重度者增加5倍，与抗凝剂两无明确关联，因为该研究发现低剂量抗凝组在恶性肿瘤组所占比例低于对照组。而Palla等研究却发现恶性肿瘤与PE 复发无明显关联（HR 0.60,95%CI 0.28-1.29）。类似上述结论还有很多，关于恶性肿瘤与PE 复发的关系还有待于更多设计科学、方法可靠的研究进一步提供证据。,年龄与PE 复发的关系,Prandoni等在一项队列研究中年龄（每增长10岁）是PE复发的危险因素（HR 1.14,95%CI 1.06-1.22）。Cosmi等也得出了类似的结论（HR 1.43,95%CI 0.55-3.71）。但Babar等研究发现老龄（65岁）时PE复发的保护性因素（HR 0.61,95%CI 0.40-0.92），见Fig19，因此年龄对PE复发的影响，需要进一步研究证实。,慢性心肺疾病与PE复发的关系,Babar等研究发现慢性心、肺疾病与PE复发无明显统计学关联OR值及95%CI分别为0.7 (0.21.8)、1.4 (0.82.6)，Nijkeuter等研究亦的出了类似的结论， OR值及95%CI分别为0.94 (0.920.96)、1.09 (0.254.83)，类似研究还有很多，因此我们可以认为慢性心肺疾病与PE复发无明显关联。,血栓形成倾向与PE的关系,研究发现在西方国家血栓形成倾向相关的遗传缺陷（FVL突变、 FA 20210 突变、PC/PS缺乏等）对P