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文档简介

啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊与肝素血浆形成的纤维蛋白. 2. 抗炎作用:肝素在体内能防止多形核白细胞(PMNS)和淋巴细胞移出血管至炎症处. 5. 对脂质代谢的影响:肝素可以促进脂蛋白脂酶的.啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊肝素的药理作用啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊一、 肝素的药理作用 1 抗凝、抗栓和促纤溶作用:普通肝素能够催化抗凝血酶III(AT-III活凝血酶(IIa)以及凝血因子Xa、IXa、XIa、XIIa,从而发挥抗凝和抗栓作用。然而,不同分子量肝素组分催化AT-III灭活IIa以及Xa的强度是不同的。高分子量肝素主要催Iia的灭活,LMWH主要催化Xa的灭活。如果定义普通肝素抗IIa/Xa比率为1:1,则LMWH的抗Iia/Xa比率为1:2-1:4。另外,肝素还有不领带于AT-II的抗凝和抗栓作用,如:中和内皮细胞的电荷,催化肝素辅助因子II灭活凝血酶,抑制脂多糖、干扰素-r诱导的单核细胞组织因子、VIIa、Xa以及白细胞介导的促凝活性。肝素还有促进纤溶的作用,有人认为肝素的促纤溶作用与肝素血浆形成的纤维蛋白凝块相对比较松散,因而对组织型纤溶酶原激活物(t-PA)介导的纤溶更加敏感有关;也有人发现肝素可以增加尿激酶介导的纤溶活性。 肝素的抗凝、抗栓和促纤溶药理作用对于治疗肾小球疾病可能具有重要的意义。肝素不但可以通过其抗栓作用预防肾小球内微血栓栓塞所致的缺血性损伤,而且可能通过防止凝血酶和纤维蛋白产生、抑制凝血酶的活性阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活化。肝素促进纤溶的活性不仅对治疗肾小球内微血栓有益,而且可能通过激活细胞外基质降解酶活性减轻细胞外基质的过度积聚。 2 抗炎作用:肝素在体内能防止多形核白细胞(PMNS)和淋巴细胞移出血管至炎症处,从而抑制迟发型高敏反应,所以肝素可用于控制移排斥反应和自向免疫反应性疾病如变态反应性及脑脊髓膜炎。过去认为肝素的这种作用可以用肝素抑PMNS和血小板分泌的乙酰肝素酶以及T淋巴细胞分泌的葡萄糖苷转移酶活性解释。然而最近的实验发现,肝素抑制白细胞贴壁是因为干扰了白细胞通过L-选择素与血管壁内皮细胞表面的粘蛋白和P-选择素连接。肝素的抗补体活性也可能与其抗炎症效应有关。因为补体能上调内皮细胞表达粘附分子。同时,肝素能降低炎细胞的活性,比如能与单核细胞结合,诱导细胞表型转化、降低单核细胞介导的的细胞促凝活性;能抑PMNS产生超氧阴离子,抑制中性粒细胞酶如组织蛋白酶(cathepsin)G、N-乙酰葡萄糖苷酶和弹性蛋白酶;LMWH能阻抑肥大细胞产生肿瘤坏死因子(TNFA)、白细胞介素-4(IL-4),肝素被肝素酶I降解疾病硫酶二糖也可以抑制巨噬细胞产生TNFa。肝素还抑制系膜细胞分泌白细胞介素6(IL-6),促进内皮细胞释放超氧化物歧化酶,抑制内皮细胞细胞表达单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。另外,普通肝素LMWH还可能直接影响免疫复全物肾炎的发生机制。普通肝素、反应性核小体原-抗体复合物相互作用,阻止这些免疫复合物与肾小球基底膜结合,并延缓和减轻Lpr/Lpr狼疮小鼠肾脏病变的进展,防止发生蛋白尿。肝素还能部分清除慢性血清病性肾小球肾炎模型动物肾小球内沉积的抗原。 3 调节细胞增殖作用:肝素还有调节细胞增殖的作用。小剂量肝素(中位有效剂量2-5ug/ml)抑制系胞膜细胞的血管平滑肌细胞增殖,促进内皮细胞和成纤维细胞增殖,大剂量肝素(中位有效剂量200-500ug/ml)也能抑制内皮细胞的增殖。肝素对细胞增殖的不同影响可能与下列因素有关:(1)促进转化生长因子(TGF)从无活性的复合物中释放出来,后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖;(2)促进碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的内皮细胞增殖,抑制bFGF介导的动脉平滑肌细胞增殖;(3)阻抑血小板源性生长因子(PDGF)和内皮素(ET-1)的释放。肝素对不同细胞的不同调节作用对于促进创伤修复、防止过度增殖和硬化可能具有重要意义。肝素对细胞增殖的影响与下列细胞内信息传导途径有关;抑制细胞内钙离子动员、阻断钠/氢离子交换、阻断磷脂酰肌醇代谢、抑制蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激酶、阻断细胞周期、抑c-fos、c-myc、sgk基因表达。 4 扩张血管与降压作用:肝素具有扩张血管和降低血压的作用,其机制为,肝素通过直接活化bFGF受体或促进bFGF与受体的相互作用,通过促进内皮细胞释放一氧化氮(NO),促进cAMP的形成,以及促进ATP敏感钾通道活化使血管平滑肌松驰。另外,肝素还抑制ET-1的释放,并减弱血管对外源ET-1的反应。 5 对脂质代谢的影响:肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护其活性,因而可以降低血脂。文献报道使用LWMH治疗12-24个月可以显著降低血透患者的血清总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B水平,而普通肝素则无明显的降脂作用。 6 调节细胞外基质的代谢:肝素可以逆转高糖诱导的系膜细胞IV型胶原mRNA高表达,并能阻断肝细胞产生IV型胶原形成胶原纤维。另外,肝素可以促进内皮细胞表达细胞外基质降解酶t-PA活性,促进肾小球细胞外基质金属蛋白酶MMP-9的表达,从而促进细胞外基质的降解。 三、 肝素治疗肾脏疾病的临床与实验研究 肝素治疗实验性肾小球肾炎有效的报道最早可以追溯到1940年。15年后,Kleinerman发现在刚开始发病时就给予肝素治疗对家兔肾炎模型有保护作用。几乎与此同时,Good和Thomas应用肝素治疗Shwartzman反应,认为肝素不仅能防止血管内凝血,而且能抑制炎症反应。1965年,Halpern等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变。1970年,Cade等对18例慢性增生性肾炎患者进行皮下注射肝素(200-600mg/d),历时12个月,结果显示,在治疗期间,患者的GFR升高,在肝素减量和停药时,GFR又降低;与对照组相比,治疗组患者血清白蛋白上升,尿白蛋白降低;肾活检显示,肾小球增生性病变显著减轻。1972年,Wardle等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化,有益于合并严重高血压和肾功能减退的肾炎患者,甚至可以治疗部分肾移植排斥反应。80年代末至90年代初,人们在体外研究中发现肝素能抑制肾小球系膜细胞的增殖,在动物实验中发现肝素通过抑制血小板源性生长因子(PDGF)的释放减轻蛇毒(Habu-venom)诱导的系膜损伤,并能减轻部分肾切除大鼠模型的进行性肾小球硬化。但是,由于使用不方便、出血并发症等因素,这些早期的研究结果并未引起肾脏学界的重视。直到最近几年,由于LMWH和可口服的肝素类药物的出现,肝素治疗肾脏疾病及其机理的研究才再次受到关注。四、 小结 肝素主要具有下列药理作用:防治血栓栓塞所导致的缺血性肾损伤,通过抗凝血酶-III(AT-III)灭活凝血酶、防止纤维蛋白凝胶形成,从而减轻凝血酶和纤维蛋白导致的直接肾损伤。另外,肝素还有许多不依赖于AT-III的药理作用,如调节细胞增殖、抑制炎症反应、舒张血管、抗补体、抗血小板活化、促进纤溶和细胞外基质降解、抑制细胞外基质的合成与组装。据报道,肝素不但可以治疗血栓栓塞性疾病,而且治疗增殖性肾炎、糖尿病等多种肾脏疾病有潜在的应用价值。由于肝素容易引起出血并发症,近年来LMWH应用于肾脏病防治更受重视。另外,可以口服的肝素类似物PPS应用于治疗肾脏疾病可能具有较好的前景。 啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊肝素的药理作用啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊与肝素血浆形成的纤维蛋白. 2. 抗炎作用:肝素在体内能防止多形核白细胞(PMNS)和淋巴细胞移出血管至炎症处. 5. 对脂质代谢的影响:肝素可以促进脂蛋白脂酶的.啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊

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