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生化遗传病,细胞生物教研室 赵俊霞,Biochemical Genetics,生物化学是研究体内各个生理反应 的化学本质；遗传学是研究遗传与变异的学科； 生化遗传是研究人体内的各种生物化学变异及其生理学结果的遗传机制。,1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域。并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念,第一节 生化遗传学的概述,Basic Principles,代谢过程的每一步都有蛋白质的参与。 基因控制蛋白质的合成。 基因突变导致蛋白质的异常。 突变的结果使有些人变得对某些疾病易感。 突变可以导致疾病的发生。,生化遗传病的类型 分子病：是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。,第二节 遗传性酶病,由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为先天性代谢病或遗传性酶病。,导致酶活性异常的可能机制,1、编码特定酶多肽的基因突变造成酶的结构改变而使其功能缺失或增强. 2、突变涉及调控酶形成速率的基因，引起正常酶数量的不足或增加。,导致酶活性异常的可能机制,3、突变涉及降解酶的基因，使酶以较大的速率降解，导致活性酶的不足(某些类型的葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏）。 4、酶的最佳活性可能依赖于辅助因子，干扰辅助因子的吸收和生物合成的基因突变。,导致酶活性异常的可能机制,5、酶由两种或多种多肽组成，每个均由独立的基因编码，其中任何一个基因的突变均可引起酶的失活，而且不同的突变位点将会有同样的结果.,正常代谢的模式图及发病机制,1、酶缺乏导致的中间产物堆积和排出，E2-3缺乏引起S2堆积而在血或尿中浓度增加。,2、酶缺乏致代谢底物堆积：大多数的酶反应是可逆的，一处的阻断（E2-3）常导致底物（S1）的堆积。,3、酶缺乏致代谢终产物缺乏，E23缺乏引起所有产物的缺乏,4、酶缺乏致反馈抑制减弱：某种酶的缺乏导致某些代谢产物的减少，致使该产物对整个反应的反馈调节功能失调。,5、酶缺乏致旁路产物增多堆积：酶的缺乏导致主要代谢途径受阻，过量的前体物通过旁路代谢引起副产物堆积而引起疾病,6、酶活性增高导致产物的增多。如痛风。,先天性代谢病的主要类型,根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，将先天性代谢缺陷分为： 糖代谢缺陷 半乳糖血症 氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症 脂类代谢缺陷 戈谢病 核酸代谢缺陷 自毁容貌综合征 内分泌代谢缺陷 溶酶体沉积病 药物代谢缺陷 维生素代谢缺陷,氨基酸代谢病,代谢途径：,尿黑酸尿症,A. Alkaptonuria,Genetics of Alkaptonuria,常染色体隐性遗传， 缺少尿黑酸氧化酶 尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐渐变黑。 该病的发病率约为1/250 000 尿黑酸氧化酶基因位于3q21 q23。,临床症状,新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点； 成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。,B. Phenylketonuria(PKU) 苯丙酮尿症,肝脏中苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase， PHA）缺乏。 苯丙氨酸及其旁路代谢产物在患者的血液和尿中积累所导致的疾病。,常染色体隐性遗传，编码PHA的两个同源基因如果都发生突变的话，苯丙氨酸就不会被转化为酪氨酸从而累积在体内； 人的PHA基因定位于12q22 24.1 全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变,PKU - What Do Genes Do?,（1） 导致高苯丙氨酸血症，过多的苯丙氨酸经旁路代谢，产物苯丙酮酸，苯乳酸，苯乙酸血中累积，尿中及汗液中排出的这些代谢物使患儿体表及尿液呈特殊的“鼠尿味”。 （2）苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成；血中大量苯丙氨酸酪氨酸酶活性黑色素的形成皮肤毛发和眼睛颜色变浅。,结果：,（3） 代谢旁路产物累积L-谷氨酸脱羧酶活性氨基丁酸的生成 苯丙氨酸及其旁路代谢产物5- 羟色胺脱羧酶活性5-羟色胺 影响大脑发育。,临床表现,34个月智力发育不全。 脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。 有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜颜色减退。 尿、汗有特殊腐臭,诊断与治疗,1、诊断:新鲜尿液中加入FeCl3可与尿中苯丙酮酸反应形成绿色环。还可以检查血液中苯丙氨酸的水平.血苯丙氨酸浓度大于百二十毫摩尔/升为高苯丙氨酸血症；大于或者等于1200毫摩尔/升为苯丙酮尿症。 2、治疗：低苯丙氨酸饮食。 早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害,恶性苯丙酮尿症,四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中所需要的一个辅助因子，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿症，称为恶性苯丙酮尿症。,遗传方式：常染色体隐性遗传。 患者体内缺乏二氢叶酸还原酶。,四氢生物蝶呤缺乏还会使多巴、多巴胺、5-羟色胺和儿茶酚胺等的浓度降低，从而引起一系列的神经症状。,临床症状,约4-5月出现抬头困难、软弱无力, 躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉。小头畸形及智能发育障碍,诊断与治疗,1、诊断：高压液相色谱法（HPLC）测定尿蝶呤谱从中计算生物蝶呤占总蝶呤的百分值，还原酶缺乏时生物蝶呤百分含量较高。 2、治疗用人工合成四氢生物蝶呤，用其单一治疗或配合左旋多巴、5-羟色胺再加上脱羧抑制剂联合治疗。,C. Albinism,白化病,1. 代谢途径：酪氨酸多巴多巴醌黑色素黑色素蛋白 2. 酶缺乏：酪氨酸酶 3. 结果：不能形成黑色素 4. 临床表现：全身皮肤、毛发、眼缺乏黑色素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色或白色，视网膜无黑色素，虹膜和瞳孔呈淡红色，羞明。AR，发病率为1/10 0001/20 000。,临床表现： 1、皮肤白皙，头 发淡黄； 2、虹膜、瞳孔淡 红色或淡兰色 3、视网膜无色素，羞明，视物模糊,Case Studies The Defect in Glucose Metabolism,Galactosemia 半乳糖血症,半乳糖在体内的积累对人体是有害的，能够引起象肝肿大，肾衰竭，白内障和脑损伤等严重的综合症，如果不治疗，75%的婴儿会死亡,Metabolism of Galactose,半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶是半乳糖代谢中所涉及的三个主要的酶，任何一个有缺陷均会导致半乳糖血症。,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏 半乳糖血症I型,导致半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾等处积累，出现损伤而致病。 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因定位于9p13，具有多态性。属常染色体隐性遗传.,半乳糖-1-磷酸积累,在肝脏引起肝功能损害甚至肝硬化, 在脑中积聚可引起智力低下.,1. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。 2. 一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水 3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。,半乳糖激酶遗传性缺乏 半乳糖血症II型,导致半乳糖在体内积累，导致损伤而致病。 半乳糖激酶基因定位于17p21-22，也属常染色体隐性遗传.,半乳糖积聚,可使血中葡萄糖释放减少，出现低血糖 被转变成半乳糖醇，改变晶体状体渗透压，使水分渗入而出现白内障。,B. Glycogen Storage Disease, GSD, 糖原累积症,糖原代谢的异常引起的隐性遗传的疾病。 糖原形成和释放过程中任何酶的异常都可导致该病发生。 这些酶的异常导致糖原的积累，从而引起组织的损伤。,糖元贮积症，至少有13种类型,临床表现： 进行性肝肾肿大. 乳酸性酸中毒. 严重低血糖、惊厥. 常染色体隐性遗传为主， 9-11型 X连锁隐性遗传.,C. Mucopolysaccharidosis, MPS 粘多糖积累症,粘多糖是由蛋白质和氨基多糖构成的糖蛋白。粘多糖积累症是由于糖苷酶(glycosidase)或硫酸酯酶(sulfatase)遗传性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解产物如硫酸皮肤素 (dermatan sulfate)和硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)等在各种组织中累积而致病。,粘多糖累积症 7种类型 （1）粘多糖累积症1-H型,临床表现： a、面容粗犷、皮肤粗糙 b、眼距增宽、鼻梁平塌 c、肢短掌宽、关节僵硬 d、角膜浑浊、智力障碍 生化背景： -L-艾杜糖苷酸酶缺乏 遗传方式：常隐 4p16.3,粘多糖累积症II型,临床表现： a、表型与I型相似； b、无角膜浑浊； c、智力障碍较轻； d、多毛、进行性耳聋。 生化背景： 硫酸艾杜糖醛酸酯酶缺乏 遗传方式：X隐，Xq27.3-28,Case Studies The Defect in Purine Metabolism,自残综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS),患者因遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)而致病.,HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。,生化背景：,PRPP,LNS为X连锁隐性遗传。HGPRT基因定位于Xq26-q27。此酶主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。,临床表现： 1、高尿酸血和高 尿酸尿症 2、痛风性关节炎 3、智力迟钝，大 脑瘫痪 4、舞蹈样动作， 自残行为,脂代谢遗传病-戈谢病,1. 概述,又称葡萄糖脑苷脂病 是一种家族性糖脂代谢病 属常染色体隐性遗传 由Gaucher于1982年最先报道 在犹太人中发病率最高,由于-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，引起类脂质代谢紊乱，导致葡萄糖脑苷脂不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，而在脾、肝、骨髓及中枢神经等处大量沉积。,2.发病机制,1多见于幼儿，慢性病例可见于青年或中年，有家族史。 2进行性脾脏肿大，继发脾功能亢进，表现为贫血、出血、血小板减少，可伴有肝脏肿大。 3幼儿病人可有神经系统症状及发育迟缓。 4皮肤有黄棕色色素沉着，眼结膜楔形黄斑。,4.实验室检查,（1）血象,可以正常 多数因骨髓病变及脾亢有血细胞减少 涂片中偶见戈谢细胞 可有网织红细胞增多,可有两种不同性质的变化： - 戈谢细胞浸润 （找到该细胞为诊断主要依据） - 脾功能亢进表现,（2）骨髓象,实为含葡萄糖脑苷脂的吞噬细胞 胞体大，卵圆形或不规则形 胞核13个（或更多），偏心位 核染色质粗糙 胞质量多，充满交织成网状或洋葱皮样的条纹结构,戈谢细胞,戈谢细胞,诊断及治疗,诊断 - 肝脾肿大 - 戈谢细胞 - -葡萄糖脑苷脂酶活性,治 疗,很多戈谢病患者可用酶补充疗法进行治疗。这是一种昂贵的治疗方法。通常通过静脉补充酶，每两周一次。 酶补充疗法对没有神经系统并发症的患者最有效。贫血时可以输血。手术切除脾脏可以治疗贫血和白细胞或血小板减少，也可减轻脾肿大带来的不适。,第三节 分子病,由于基因突变导致结构蛋白的改变而引起的疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜转运载体蛋白病等。,Case Studies Receptor Protein Disease（受体蛋白病）,Familial Hypercholesterolemia, FH家族性高胆固醇血症,家族性高胆固醇血症,由于细胞膜上低密度脂蛋白（low density lipoprotein receptor, LDLR）缺陷而引起的疾病，表现为人体血浆中胆固醇和甘油三酯的异常堆积，而引起动脉粥样硬化、冠心病和心肌梗死。,ACAT:脂酰辅酶A胆固醇脂酰转移酶. HMG-CoA:-羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶.,家族性高胆固醇血症患者因为LDL受体缺陷，LDL不能进入细胞，使细胞内的胆固醇的反馈抑制受阻，对HMG CoA还原酶抑制解除，致使细胞内胆固醇合成增高，血液及细胞内胆固醇堆积而致病。 常染色体显性遗传，患者多为杂合子，发病率1/500； LDL受体基因定位19p13.2P13.1。,临床症状,出现角膜弓（老人环）、大约50%的患者出现黄瘤（伸肌腱的胆固醇沉积）； 过早出现冠心病、心绞痛和心肌梗死；,Case Studies 血浆蛋白病,Hemophilia（血友病）: A bleeding disorder caused by a deficiency in one of the blood clotting factors,1、血友病甲：即因子（又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症； AHG基因位于Xq28近侧，长186kb,有26个外显子，编码AHG 2,332个氨基酸。 临床特征：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。 遗传方式：XR,2、血友病B (hemophilia B),发病机理：缺乏凝血因子IX（即血浆凝血活酶成分 (plasma thromboplastin component,PTC) PTC基因于Xq27，长33.5kb,有8个外显子，编码PTC 461个氨基酸。 临床特征：同血友病A 遗传方式：XR,治疗 一、局部止血治疗：包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等 二、替代疗法。 （一）输血浆：为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。,（二）冷沉淀物：所含因子较新鲜血浆高510倍。须冷冻干燥存于20C下，室温下放1小时活性即丧失50，故应于1小时之内输完。 （三）中纯度因子制剂已被广泛用于临 （四）凝血酶原复合物浓缩剂。 三、去氨基D精氨酸血管加压素。,四、肾上腺皮质激素：改善毛细血管通透性，对控制血 尿、 加速急性关节积血的吸收及对有因子抗体的患者有一定疗效，可与输血浆及浓缩剂合用。 五、抗纤溶药物：常用6氨基已酸，有血尿及脑出血者禁用。 六、避免创伤或较重的体力活动。尽量避免注射和手术 七、禁服影响血小板功能的药物：如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等。活血化瘀的中草药亦应避免。 八、花生衣：有抗纤溶作用。可减轻出血，缩短凝血时间，但不能提高凝血因子水平。花生衣4g日。,Case Studies Carrier Protein Disease（载体蛋白病）,一、肝豆状核变性 （hepatolenticulardegeneration),是一种铜代谢障碍导致的疾病。本病由wilson于1912年首次描述，故又称wilson病。 本病特点是铜过量沉积于组织中，尤其是在肝、肾、角膜等处。 发病原因是细胞膜与铜的转运有关的ATP7B的缺陷导致铜不能从细胞内及时清除。,本病的遗传方式为：常染色体隐性遗传 ATP7B的基因定位于13q14.3 临床症状：沉积于肝引起肝硬化、沉积于肾使近曲小管受损而出现氨基酸尿、蛋白尿；沉积于脑组织引起神经系统毒性反应(震颤和肌张力障碍） ；沉积于角膜形成具有诊断意义的角膜外缘绿色环。,治疗,（一）低铜饮食 每日食物中含铜量不应1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。 （二）铜络合剂 ：青霉胺（DPenicillamine）是目前最常用的药物，能与铜离子络合，促进尿铜排出 （三）肝移植是治疗肝豆状核变性急性肝功能衰竭和所有药物治疗无效的终末期肝病患者最有效的手段。肝移植可纠正肝豆状核变性所致肝铜代谢缺陷，并逐步逆转肝外铜代谢异常。,Case Studies - Hemoglobinopathies,血红蛋白病,Case Studies - Hemoglobinopathies,由于珠蛋白肽链的生成异常所引起的疾病即为血红蛋白病(Hemoglobinopathies, Hemoglobin Disorders )。,What is Hemoglobin?,血红蛋白是由位于红细胞内的一种由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。,人类血红蛋白的分子结构,血红蛋白 （Hemoglobin）,血红素（hoem、heme）,珠蛋白 （globin）,类链 （, , ）,类链（, , , ）,组成人类6种血红蛋白,人类珠蛋白基因,珠蛋白基因簇位于16pter p13.2， 总长30kb，包括两个重复的基因，一个胚胎期的基因(2)，3个假基因和一个功能不明的基因。,人类珠蛋白基因,珠蛋白基因簇位于11p15.4-pter， 总长60kb，包括两个胎儿期的基因，一个胚胎期的基因，两个成人的和基因和两个假基因（ 1和2）。,珠蛋白基因结构 各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间，含140bp。 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约850bp。,人体发育过程中珠蛋白肽链合成的演变,在胚胎发育早期，基因和首先活化，接着开始合成链，到了胎儿期，基因和关闭，开放。到出生前，和被活化，出生以后，链的合成迅速增加，链却减少，在成人阶段，完全开放的基因主要是和。,Human Hemoglobins,血红蛋白病,异常血红蛋白病：指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常而有临床表现者。全世界总共发现657种异常血红蛋白。 珠蛋白生成障碍性贫血：指由于珠蛋白基因缺失或突变造成或链合成失去平衡而导致的溶血性贫血。,异常血红蛋白病的分子基础,单个碱基置换 错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止 例如，Hb Mckees-Rock 终止密码突变：指终止密码突变为可读密码而使 肽链合成延长到下一个终止密码。 例如 Hb Constant Spring,密码子缺失或插入 缺失两个密码子如：Hb Lyon 由于 链第17-18位决定Lys-Val两个密码子的缺失。 插入三个密码子 Hb Grady 在链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复。,移码突变：插入或缺失的碱基数不是3的倍 数 Hb Tak在146-147氨基酸密码子(CAC-UAA)之间插入了AC，使终止密码变成了苏氨酸的密码，肽链延长到157个氨基酸。 融合基因：可能在减数分裂时同源染色体之 间错位配对引发不等交换引起两种非同源基 因的部分片段拼接。,如HbLepore：类链由组成，N端与相同， C端与相同。故称链,Hb Lepore,异常血红蛋白病病例,1、镰形红细胞贫血症(sickle cell anemia) 2、Hb C 病 3、Hb M遗传性高铁血红蛋白病 4、Hb Bristol不稳定血红蛋白病,镰形红细胞贫血症(sickle cell anemia),发病原理: 6谷缬 ss Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG 遗传方式：AR 纯合子患者(ss)血红蛋白溶解度下降,使红细胞镰变。,Normal red cells maintain their shape as they pass through the capillaries and release oxygen to the peripheral tissues (upper panel). Hemoglobin polymers form in the sickle rell cells with oxygen release, causing them to deform. The deformed cells block the flow of cells and interrupt the delivery of oxygen to the tissues (lower panel).,临床表现： 患者除出生后34个月即有黄疸、贫血及肝脾肿大外，发育较差。由镰状细胞阻塞微循环而引起的脏器功能障碍可表现为腹痛、气急、肾区痛和血尿。患者常因再障危象、贫血加重，并发感染而死亡。,在非洲疟疾流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率，比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。 这一实例，也说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的突变基因可以转化为有利。,HbC病,发病原理: 6谷赖 cc HbC 临床特征：轻度溶血性贫血 非洲和中东地区常见。 HbC 病血象 ：小红细胞症,多靶形红细胞 HbC晶体包涵物. 遗传方式：AR,HbM遗传性高铁血红蛋白病,发病机理：取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配基位置，使Fe原子呈稳定高铁状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧。 高铁血红蛋白：Hb Mboston(58组酪)、 Hb MIwate(87组酪)、 Hb MHydepark( 92组酪)和Hb MMilwaukee( 63缬谷)。 临床特征：患者常出现紫绀症状并导致继发性红细胞增多。 遗传方式：AD,Hb Bristol不稳定血红蛋白病,发病机理：Hb Bristol 67缬天 血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体 临床症状：先天性溶血性贫血 黄疸、肝脾肿大 遗传方式：AD,治疗措施 异常血红蛋白病的治疗目前无根治的疗法。部分病人不需治疗预后良好，可不影响生存。部分病人需给予支持性保守疗法，如预防和积极积极治疗感染、补充造血因子、避免生于低氧及缺氧环境、避免服用氧化剂类药物、必要时可采取以下措施：,1.输血：血红蛋白低于80g/L时应定期输血，保持血红蛋白在80g/L以上。采用高输血量治疗时血红蛋白应维持在100g/L以上。 2.脾切除：对伴有脾功能亢进、巨脾引起压迫症状及输血需求量增加者、应行脾切除。4岁后脾切除感染并发症可明显减少。 3.螯合治疗：去铁敏，每日1.52.0g，皮下注射，或每日34g，静脉滴注，持续1820小时。维生素C每日150300mg，口服。 4.骨髓移植：有条件者应行骨髓移植。,珠蛋白生成障碍性贫血-地中海贫血（thalassemia）,地中海贫血：由于珠蛋白链合成减少或不能生成的障碍性贫血。 地中海贫血：由于珠蛋白链合成减少或不能生成的障碍性贫血。,Hemoglobin protein has two alpha subunits and two beta subunits. Each alpha globin gene produces only about half the quantity of protein of a single beta globin gene. This keeps the production of protein subunits equal. Thalassemia occurs when a globin gene fails, and the production of globin protein subunits is thrown out of balance.,The two Chr. #11 have one beta globin gene each. The two Chr.#16 have two alpha globin genes each.,-地中海贫血( -Thalassemia),凡由于链生成减少或者不能生成而导致的贫血 称地中海贫血或珠蛋白生成障碍性贫血.,按照珠蛋白链合成速率降低的程度，可以区分为： 0地中海贫血：完全不能合成链 +地中海贫血：能部分合成链 临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将地中海贫血分为： 重型 中间型 轻型,（1）重型地中海贫血 基因型：可能是0/0、0/0 或0/+。 发病机制： 患者不能合成链，或合成量很少，结果链便大大“过剩”而沉降到红细胞膜上，改变膜的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的链组合成HbF（22）。,临床特征： 患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。,X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺,(2）中间型地中海贫血 基因型：通常为+（高F）/+（高F）或+ /+ 病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。 （3）轻型地中海贫血 基因型：主要是+ / A、0/A或0/A等。 患者的HbA2（22）和HbF（22）可代偿性增高。无任何临床症状。,地中海贫血( Thalassemia),凡由于链生成减少或者不能生成而导致的贫血 称地中海贫血或 珠蛋白生成障碍性贫血.,如果同一染色体上的两个珠蛋白基因均发生突变或者缺失而丧失功能，使链生成完全受阻，这种单倍型称为0地中海贫血 (地1) ； 如果只有一个珠蛋白基因发生突变或者缺失而丧失功能，使链生成部分受阻，这种单倍型称为+地中海贫血 (地2)。,一、Hb Barts 胎儿水肿综合症： 四个基因全部丧失功能（00， / ）。 发病机理：Hb Barts 4 临床症状：Hb Bart有很高的氧亲和力，致使组织严重缺氧，胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。,四种不同的地贫综合症：,四种不同的地贫综合症：,二、Hb H病：患者有三个基因丧失功能（ / ）。 Hb H(4)达4 30% 本病属中度珠蛋白生成障碍性贫血， Hb Bart和Hb H沉淀形成包涵体，导致低色素小细胞性贫血，患者有肝脾肿大、黄疸。,三、珠蛋白生成障碍性贫血性状： 患者有2个基因丧失功能，东方人多为( / ) ，黑人多为( / )。 本病属轻度珠蛋白生成障碍性贫血，患者有轻度小细胞性贫血。,四种不同的地贫综合症：,四种不同的地贫综合症：,四、珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者： 受累者仅有一个基因丧失功能( / )。 有正常血象，可无临床症状。,药物遗传学,是生化遗传学的一个分支，它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。,药物遗传学 (pharmacogenetics),用药原则：因人而异 特应性 (idiosyncracy)：群体中，不同个体对某一药物产生的反应可能是不同的，甚至可以出现严重的副作用，这种现象称为个体对药物的特应性 。 特应性产生的原因相当一部分取决于个体遗传背景。 药物的吸收分布代谢排泄。此过程中许多环节都与酶和受体的作用有关。,药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。 这一过程与酶、受体的作用密切相关,第一节 药物反应的遗传基础,药物的代谢过程：,药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-） 排泄,结构基因,通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。,多基因,RR Rr,rr,单基因,为什么说基因是导致药物反应差异的重要因素？,在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。,第2节 药物代谢异常的遗传变异,琥珀酰胆碱 (succinylcholine) 是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，他不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹 23 分钟，但极少数人（1/2000）在用药后呼吸停止可持续一小时以上，如果不立即进行人工呼吸往往导致死亡。若立即输血，呼吸可以很快恢复。,一、琥珀酰胆碱敏感性,为什么？,琥珀酰胆碱敏感性（AR）,（Eu、Ea、Es、Ef 、EK）,呼吸暂停延长,名称 基因型 酶活性/% 反应时间 发生率 典型 E1u E1u 60125 正常 96/100 非典型 E1a E1a 35 延长 1/3500 沉默型 E1sE1s 0 延长 1/10万 耐氧化物型 E1fE1f 55 不延长 1/15万 K变异型 E1kE1k 66 不延长 1/100,AR，基因全长80kb，定位3q26.1-q26.2。 已检出若干种变异型。,二、异烟肼(isoniazid)慢灭活,异烟肼 + CH3CO-SCoA 乙酰化异烟肼+HSCoA,异烟酸+乙酰肼,在肝脏中,乙酰化酶,对肝脏有毒害 可以产生肝坏死,异烟肼灭活过程,在体内与VB6发生反应，使VB6失活，从而导致VB6缺乏，引起得神经损害。,是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，失活后排出，排出快的病人称为快灭活者，而排出慢的病人称为慢灭活者。研究表明快灭活者肝内乙酰基转移酶的活性较高，而慢灭活者肝内该酶的活性较低。,人群中有两种类型： 快灭活者 ( rapid inactivator ) ：半衰期 4580 min 慢灭活者 ( slow inactivator ) ： 半衰期 24.5 hrs 乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：r r 乙酰化酶正常者为快灭活者：R R 杂合子 ： R r 灭活速度中等 不同种族的人慢灭活者发生率不同： 埃及人： 83 % 白种人： 50 % 黄种人： 10 % - 30 % 爱斯基摩人： 5 %,快灭活者（RR）容易发生异烟肼肝炎。因为异烟肼在肝脏内会被N乙酰基转移酶乙酰成为乙酰异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼，后者在肝脏内又形成乙酰作用物质，进而导致肝组织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼，易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。,慢灭活者（rr）体内过高的异烟肼浓度有两个效应：1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导 致VitB6缺乏； 2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。,三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,2 GSH + H2O2 GSSG + H2O GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+,GSH 还原酶,GSH 过氧化物酶,葡萄糖 葡萄糖-6-磷酸 果糖-6-磷酸 乳酸,葡萄糖酸-6-磷酸 5-磷酸核酮糖 NADP NADPH NADP NADPH,GR,GSSH GSH,GSHPX,H2O H2O2,戊糖代谢,无氧糖酵解,G6PD,6PGD,核酸代谢,谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶,产生溶血的机理,G6PD,NADPH 生成不足,GSH,H2O2 增多,GSH 破坏,过多H2O2氧化Hb表面的-SH基,Hb 的四条链接触不稳定而散开,Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上,此外，H2O2 还可以氧化红细胞表面的 SH 基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。 最近得研究表明，NADPH的减少，本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇破坏，引起血管内、或者血管外溶血。,G6PD基因定位于：Xq28，有13 Exon，18kb，515AA G6PD缺乏遗传方式： XR G6PD 缺乏有基因突变产生，其变异型可以达400多种，我国有300多种。 酶活性严重缺乏： 检测不到酶的活性 酶活性中度-严重缺乏： 10%-60% 酶活性轻度缺乏： 60 %,遗传基础：,G6PD变异型分类：,类：酶活性严重缺乏（活性10%），伴有非代偿性慢性溶血 特点：无诱因，反复出现慢性溶血 类：酶活性中度或显著缺乏（活性60%）， 表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血,类：酶活性轻度降低或升高（活性60150%， 或150%）表型基本正常,本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。 我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。,G6PD 缺乏症的分布：,抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、氨苯砜 磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等 砜类药：氨苯砜、普洛明 止痛药：阿司匹林、非拉西丁、安替比林 杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 (nitridazole) 抗菌药：喹诺酮、硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、黄连素 局麻药：苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因 其 他：蚕豆、丙磺舒、bal、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、大 量的维生素K等,G6PD 缺乏症患者禁用的药物,是麻醉时发生的一种并发症。当患者使用全身性吸入麻醉剂或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达42）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等变化,