课件：以踝关节疼痛为首发表现的淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症一例报告.ppt

,濮阳市人民医院血液科 张振江 李志春,以踝关节疼痛为首发表现的淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症一例报告,2019,-,1,基本资料,姓名：田某某 性别：男性 年龄：72岁 职业：退休干部 婚姻：已婚；3子1女,2019,-,2,左踝部疼痛半年，加重1月,主诉,2019,-,3,患者半年前出现左侧踝部疼痛，活动受限，无腰痛，无发热，无雷诺现象，曾给予中药洗敷患处，无明显减轻；病情逐渐加重，来我院门诊查MRI：左踝关节骨质信号异常，周围肌肉组织肿胀并关节腔少量积液。4月3日门诊以“多发性骨髓瘤？”收住院。两便正常，精神饮食欠佳，体重无明显增减。,现病史,2019,-,4,13年前因“颈部淋巴结肿痛”曾做颈部淋巴结切除术，术后病理提示“淋巴结炎”。 余无异常。,既往史,2019,-,5,个人史,烟（-） 酒（-） 过敏史：对“磺胺类”药物过敏（皮肤溃烂）,2019,-,6,轻度贫血貌，全身浅表淋巴结无肿大，心肺无异常，肝脾肋下未触及。 左侧踝关节处轻度肿胀，内踝轻度叩压痛，行走时疼痛难忍，不敢下地行走。,查体,2019,-,7,1.多发性骨髓瘤？ 2.骨转移瘤？,初步诊断,2019,-,8,辅助检查,血常规：WBC 5.7109/L，Hb 94.0g/L，PLT 248109/L。尿常规无明 显异常。 生化：TP 86g/L，ALB 33g/L，GLO 53g/L。 PPD试验：阴性，结核抗体：阴性。 自身抗体：阴性。 肿瘤标记物：均在正常范围。,2019,-,9,辅助检查,X线检查：头颅、胸椎、腰椎、骨盆骨质无明显改变。 腹部CT：肝脾无异常；腹膜后淋巴结无肿大。 胸部CT：双肺无异常；纵膈淋巴结无肿大。 MRI：左踝关节骨质信号异常，周围肌肉组织肿胀并关节腔少量积液。,2019,-,10,正常,T1加权（患者与正常对照）,患者,2019,-,11,质子加权和脂肪抑制（患者与正常对照）,正常,患者,2019,-,12,免疫球蛋白：IgM 46.40g/L， IgA 0.43g/L， IgG 9.76g/L；KAP 6.99g/L，LAM 1.93g/L。 2微球蛋白：5280 ng/ml。 血清免疫固定电泳：ELP上有一条M蛋白带，与抗IgM和抗K形成特异性反应沉淀带； 尿本周蛋白：弱阳性。,辅助检查,2019,-,13,免疫固定电泳扫描图片,2019,-,14,4月5日给予左侧内踝疼痛部位骨髓穿刺 骨髓象提示：增生活跃，淋巴细胞比例明显增高，占90%，以成熟小淋巴细胞为主，不典型浆样淋巴细胞约占5%左右，此类细胞胞浆丰富，淡灰蓝色，无颗粒，易见伪足、空泡，部分似泡沫状，核染色质致密、浓染，偏于一侧，可见双核；粒红两系增生受抑；全片未见巨核细胞。 外周血片：淋巴细胞占56%，偶见不典型浆样淋巴细胞。,辅助检查,2019,-,15,骨髓,血片,血片,骨髓,2019,-,16,4月6日髂后骨髓穿刺及活检 骨髓涂片：增生活跃，粒系占65%，红系占16%，淋巴细胞占17.5%，其中浆细胞样淋巴细胞约占3%左右。,辅助检查,2019,-,17,髂后,辅助检查,2019,-,18,免疫表型：可见约1.8%的CD19+CD10+幼稚B淋巴细胞 染色体核型：46，XY,inv（9）（p11q13）c20,辅助检查,2019,-,19,辅助检查,骨髓活检：骨髓有核细胞增生极度活跃（95%）；粒系以偏成熟细胞为主，未见原始细胞；红系以中晚幼为主，未见原始细胞；巨核细胞数量在正常范围，以分叶核为主；小淋巴细胞单一、弥漫性增生；骨髓间质见灶性纤维化。免疫组化：CD5散在少（+），CD38散在少（+），CD23偶见（+），CD43部分区域多（+），CyclinD1（-），CD25（-），ZAP-70少部分（+），CD20广（+） 。,2019,-,20,活检扫描图片,2019,-,21,淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症,诊断,2019,-,22,4月12日：CHOP（CTX 800mg d1，VDS 3mg d1，THP 50mg d1，Dex 15mg d1-5）方案化疗； 5月3日骨髓象：浆样淋巴细胞占8% 。,治疗,2019,-,23,2019,-,24,5月4日FC（Flu 50mg d1-3，CTX 0.4 d1-3）方案化疗。 5月24日再次来院复查，踝部疼痛明显减轻，可自行行走。 复查骨髓象（髂后）：浆样淋巴细胞占30%，而且形态较前更典型。,治疗,2019,-,25,2019,-,26,5月25日 2-MG：4463 ng/ml。IgM 35.00g/L， IgA 0.51g/L， IgG 8.73g/L；KAP 5.62g/L，LAM 1.69g/L。 血清免疫固定电泳：ELP上有一条M蛋白带，与抗IgM和抗K形成特异性反应沉淀带； 尿本周蛋白：阴性。,治疗,2019,-,27,2019,-,28,5月25日再次给予FC（Flu 50mg d1-3，CTX 0.4 d1-3）方案化疗。 目前患者病情稳定，回家休息。,治疗,2019,-,29,淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）为一种少见的惰性B细胞淋巴瘤，主要由淋巴细胞组成，同时含有浆细胞样淋巴细胞或典型的浆细胞。华氏巨球蛋白血症（WM）是LPL的一个亚型，WM第3次国际研讨会提出的诊断标准是：累及骨髓并伴有任意浓度的IgM单克隆免疫球蛋白血症的LPL。,讨论,一、定义,2019,-,30,多见于老年人，病程进展缓慢，常有贫血、淋巴结肿大及肝脾肿大，很少有溶骨性改变，这是与IgM型多发性骨髓瘤重要鉴别点之一。大约1520%的病例发生结外浸润，如肺、胃肠道、眼眶、唾液腺、中枢神经系统和皮肤等。该患者以踝关节疼痛为首发表现就诊，有局部骨质信号异常，但无溶骨性改变。,讨论,二、临床表现,2019,-,31,血象常呈贫血，外周血涂片可出现少量浆细胞样淋巴细胞；红细胞常呈缗钱状排列。 骨髓象显示浆细胞样淋巴细胞弥漫性增生，常伴有淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞增多。 血清免疫固定电泳可见单克隆IgM增高。,讨论,三、实验室检查,2019,-,32,免疫表型：淋巴浆细胞淋巴瘤源于受抗原刺激后向浆细胞分化的外周B淋巴细胞。肿瘤细胞表达B细胞相关抗原（CD19,CD20,CD22,CD79），另外，CD5、CD10和CD23均(-) ， FMC7(+) ，BCL-2(+)，BCL-6(-)，PAX-5(+)，CD138(+)，CD38(+)。,讨论,三、实验室检查,2019,-,33,细胞遗传学： 大约50%不伴单克隆IgM血症的LPL病例中可检测到t(9;14),(p13;q32) 。 伴单克隆IgM血症的LPL常见6q21-q23缺失。,讨论,三、实验室检查,2019,-,34,LPL的诊断应结合临床表现和病理学所见，并且应排除其他淋巴瘤的浆细胞样/浆细胞的变异型。 血清中存在单克隆IgM10g/L; 骨髓内浆细胞样淋巴细胞浸润(应活检,骨穿可阴性)即可诊断WM。,讨论,四、诊断,2019,-,35,本病主要与IgM型浆细胞性骨髓瘤相鉴别，IgM型多发性骨髓瘤患者骨髓内可见大量具有显著核仁的不典型浆细胞，且溶骨性损害、肾功能损伤常见。 还需与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等鉴别。,讨论,五、鉴别诊断,2019,-,36,化疗是治疗本病的主要手段。 一线治疗药物包括烷化剂（如苯丁酸氮芥）、核苷类似物（氟达拉滨）、抗CD20单抗（利妥昔单抗）。 难治复发患者，可以应用新药，如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米，万珂）、抗CD52单抗、免疫调节剂（沙利度胺或雷利度胺）、干扰素、血浆置换等。,讨论,六、治疗,2019,-,37,常用治疗方案： 苯丁酸氮芥6-8mg/m2 d1-10+Pred 40mg /m2 d1-10，休息2-3周重复应用；有效率为70%左右。 FC（Flu 25mg/ m2 d1-3+ CTX 800mg d1）方案，四周为1疗程；有效率90%左右。 该患者给予CHOP方案化疗1疗程及FC方案化疗2疗程。,讨论,六、治疗,2019,-,38,美罗华 375mg/m2 d1 +Flu 25mg/m2 d1-3+ CTX 800mg d1）方案，四周为1疗程；总有效率达90%以上，其中完全缓解率达15%-20%。 不能耐受化疗的患者也可单用美罗华375mg/m2 d1 ，每周一次，连用4周为一疗程；有效率50%左右。 晚期或耐药患者，也可试用R-CHOP、R-DICE等。,讨论,六、治疗,2019,-,39,硼替佐米 1.3mg/m2 d1.4.8.11，连续8周期，总有效率85%左右。硼替佐米联合地塞米松、美罗华的总有效率可达96%。 抗CD52单抗初始3天分别给予3mg、10mg、30mg静脉注射，之后每周3次至12周，总反应率为76%。 沙利度胺50-200mg/d+地塞米松40mg qw+克拉霉素250-500mg bid，小样本观察总有效率在20%-83%之间。,讨论,六、治疗,2019,-,40,临床病程呈惰性，中位总体生存时间（OS）为5年。年龄、血红蛋白浓度、血清白蛋白和2-微球蛋白是影响预后的重要因素。一般认为经治疗可获缓解但不能治愈。少数病例可发生向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，预后差。,讨论,七、预后,2019,-,41,该患者以踝关节疼痛为首发表现收住我科，影像学检查发现踝关节周围骨质信号异常，内踝骨髓穿刺发现大量淋巴细胞，并有少量浆细胞样淋巴细胞，进一步给予髂后骨髓穿刺涂片、活检、免疫分型及免疫固定电泳等检查，明确诊断为该病。 有肿大淋巴结者应给予淋巴结活检，无淋巴结肿大者给予骨髓活检有非常重要的作用。 病变部位骨髓局部穿刺对某些特殊患者的诊断非常必要。,讨论,2019,-,42,问题,该患者经化疗，症状缓解，局部疼痛减轻，但骨髓检查提示浆细胞样淋巴细胞比例逐渐升高，形态更为典型，如何解释？ 诊断是否正确？是否需要进一步检查？ 下步治疗方案如何选择？如果骨髓及蛋白电泳结果缓解，如何巩固治疗及维