【医学ppt课件】细菌耐药性

第6章,细菌耐药性 西安交通大学医学院 楚雍烈 教授,一、抗菌药物概念 二、抗菌药物的种类 三、抗菌药物的作用机制,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制,第二节 细菌的耐药机制,一、细菌耐药性的概念 二、细菌耐药性的遗传机制 三、细菌耐药性的生化机制 四、细菌耐药性的防治原则,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制,一、抗菌药物概念 1.抗菌药物（antibacterial agents） 指具有杀菌和抑菌活性、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素（antibiotics）和化学合成的药物。 2.抗生素（antibiotic agents）： 指对特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物。分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。,一、抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类： 1.-内酰胺类（-lactam） 化学结构中含有-内酰胺环的抗生素。-内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样，形成了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的多种不同-内酰胺抗生素。 包括：,青霉素（penicillin）类：青霉素G、甲氧西林等。 头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等。 头霉素：如头孢西丁。 单环-内酰胺类：如氨曲南。 碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。 -内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦、棒酸使酶失活。,2.大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。 3.氨基糖苷类（aminoglycosides） 链霉素、庆大霉素 4.四环素类（tetracycline） 四环素、强力霉素等。 5.氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素。,6.化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明 （SMZco）等。 喹诺酮（fluroqinolone）类：包括氟哌 酸、环丙沙星等。 7.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺等。 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、 杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。,（二）按生物来源分类 1.细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽。 2.真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素，现在多用其半合成产物。 3.放线菌产生的抗生素 是主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗生素最多。包括链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等。,根据对病原菌的作用靶位，将抗生素的作用机制分为四类（表6-1）。 1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素） 3.抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖甙类） 4.抑制核酸代谢：叶酸代谢；核酸合成（喹诺酮）,三、抗菌药物的作用机制,表6-1 抗菌药物的主要作用部位,-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。 -内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）共价结合。该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当PBPs与青霉素结合后，导致了肽聚糖合成受阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌的细胞壁形成受阻。 细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。,有两种机制： 某些抗生素分子（如多粘菌素类）呈两极性，亲水端与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，均致细胞膜通透性增加。 细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。,2.损伤细胞膜的功能,增加细胞膜的通透性,氨基糖苷类蛋白质合成全过程抑制药 四环素类30S亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S亚基抑制药 大环内酯类,3.抑制蛋白质的合成,抗生素可影响细菌蛋白质合成，作用部位及作用时段各不相同。,结果细菌蛋白质合成受到干扰。,4.抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹诺酮类：作用于DNA回旋酶，抑制细菌繁殖。 利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶结 合，抑制mRNA的转录。 磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化 学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二 氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制 细菌繁殖。,第二节 细菌的耐药机制,一、细菌耐药性的概念 二、细菌耐药性的遗传机制 三、细菌耐药性的生化机制 四、细菌耐药性的防治原则,一、细菌的耐药性的概念,耐药性是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。 指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度 （ MIC）表示。 临床上： 药物的治疗浓度最小抑菌浓度 敏感 药物的治疗浓度最小抑菌浓度 耐药,遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。 (一)固有耐药（intrinsic resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。耐药基因来自亲代，存在于其染色体上，具有种属特异性。 特点：始终如一并可预测。,二、细菌耐药的遗传机制,指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。 耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。 在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。,（二）获得耐药性（acquired resistance） 1.获得耐药性概念,影响获得耐药性发生率有三个因素： 药物使用的剂量 细菌耐药的自发突变率 耐药基因的转移状况,(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。 (2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化）,2.获得耐药性基因突变类型,接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物 质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受 体菌。 转导：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介， 介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。 转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA， 并掺入到细菌染色体中。,R质粒的转移：细菌中广泛存在耐药质粒，质粒介导的耐药性具有传递和遗传交换能力,细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。,耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导下，进行传播。,转座子介导的耐药性： 又名跳跃基因，是比质粒更小的DNA片段，可在染色体中跳跃移动，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 整合子（integron）与多重耐药：整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。 同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。,三、细菌耐药性的生化机制,细菌耐药的生化机制包括： 钝化酶的产生 药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 细菌自身代谢状态改变等,（一）产生钝化酶使抗菌药物失效,钝化酶（modified enzyme）是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性。,一、钝化酶的产生,-内酰胺酶,氨基糖苷类钝化酶,氯霉素乙酰转移酶,甲基化酶,导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。,（二）药物作用靶位的改变,（三）抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。 如细菌生物被膜（bacterial biofilm, BF）是细菌为适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。,（四）主动外排机制药物被泵出菌体外 已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药。 主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。,主动外排系统示意图,1.改变代谢途径 逃避抗菌药物作用，如呈休眠状态的细菌或细菌营养缺陷菌均可出现对多种抗生素耐药。 2.产生拮抗剂 细菌也可以通过增加生产代谢拮抗剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。 耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸产量，从而耐受磺胺类药物的作用。,（五）其他,第三节 细菌耐药性的防治,合理使用抗菌药物 严格执行消毒隔离制度 加强药政管理（抗菌药物的“轮休”） 研制新抗菌药物 破坏耐药基因,1.合理使用抗菌药物 制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药，供临床选用抗菌药物参考。 严格根据适应证选用药物 病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验，作为调整用药的参考。 按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。 用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。 严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药，避免滥用。,2.严格执行消毒隔离制度 对耐药菌感染的患者应予隔离，防止耐药菌的交叉感染。医务人员应定期检查带菌情况，以免传播医院内感染。,加强细菌耐药性的检测，建立细菌耐药监测网，掌握本地区、本单位重要致病菌和抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。 必须规定抗菌药物凭处方供应。 农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。 细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复。,3.加强药政管理,根据细菌耐药性的机制及其与抗菌药物结构的关系，改造化学结构