慢性乙肝抗病毒治疗方法 ppt课件

慢性乙肝抗病毒治疗,医学百事通移动医疗,慢性乙肝感染的自然史,急性感染,慢性携带者,痊愈,3050 年,慢性肝炎,病情稳定,病情进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,失代偿性肝硬化 (死亡),医学百事通移动医疗,终末期肝病的实际生存率,历史数据比较,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,拉米夫定用于失代偿的慢性肝炎1,肝硬化2,失代偿的肝硬化3,14%,55%,70%,生存的 病人比例 (%),年,Perrillo et al., 20011, Weissberg et al., 19842, and De Jongh et al., 19923,医学百事通移动医疗,慢性乙型肝炎治疗目的,阻止病毒复制 减轻肝脏炎症坏死病变 改善长期临床预后 阻止肝脏损害的进展 发展到肝硬化 预防乙型肝炎病毒（HBV) 相关的肝细胞癌发生 延长生存期,医学百事通移动医疗,乙肝治疗药物进展,70年代-降酶药：降低ALT，退黄 80年代-干扰素：20-30%血清转换 90年代后期-拉米夫定： 1年治疗血清转换率=IFN 大多数病人肝组织学改善 大多数病人ALT复常 延长治疗50%病人可达血清转换 问题：选择性压力使YMDD变异出现 2001年-拉米夫定联合用药方案（阿地弗韦？）,传统的治疗方法 - a-干扰素,适合治疗的病人： 成年后感染HBV 女性 治疗前 ALT水平较高 治疗前 HBV DNA 水平较低 未发生肝硬化,过去 a-干扰素是唯一被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物,医学百事通移动医疗,a-干扰素耐受性较差 严重副反应发生率高 失代偿期肝病患者应用干扰素有危险 免疫受损的患者不宜使用 亚洲患者的反应差 前C区变异患者的疗效不理想 a- 干扰素较难被接受 注射给药：皮下或肌肉注射 3MU Tiw，4-6 月,传统的治疗方法 - a-干扰素,贺普丁 - 慢性乙肝抗病毒治疗的首选,第一个口服，有效治疗慢性乙肝的药物 适合广泛的患者群 具备与安慰剂相似的良好安全性 经济的治疗药物,医学百事通移动医疗,贺 普 丁,一种低毒性，高效，选择性的HBV复制的抑制剂,核苷类似物 23-二脱氧3-硫代胞嘧啶的左旋镜像体 与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋镜像体构型有高度选择性,左旋镜像体,作 用 机 理,阻止HBV DNA合成，通过： 竞争性抑制HBV DNA聚合酶 参与新的HBV DNA链合成过程中，终止新链合成,拉米夫定,拉米夫定三磷酸盐(拟dCTP),医学百事通移动医疗,部分双链 的DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制 拉米夫定的抑制作用,细胞核,细胞浆,内质网,拉米夫定,A(n),有感染性的 HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的 HBV毒粒,有包膜的 前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg的囊膜 抗原成分,翻译,拉米夫定治疗慢性乙肝的临床经验,1992年12月开始临床试验 1998年11月在菲律宾开始供应 到2001年底估计将有超过200,000的病人接受过拉米夫定的治疗 拉米夫定的2个主要特点得到了证实: 是HBV 复制的强大抑制剂 非常安全,医学百事通移动医疗,研究周数,改变的 中位数,0,10,20,30,40,50,Schiff Dienstag,Lai,Dienstag Schiff Lai Schalm,拉米夫定,-100,-80,-60,-40,-20,0,10,安慰剂,拉米夫定迅速地抑制了血清HBV DNA水平,拉米夫定治疗使ALT正常化,ULN,0,20,40,60,80,100,120,0,4,8,12,20,28,36,44,52,疗程（周）,血清ALT 水平 (U/L),n=199 n=410,n=173 n=359,III 期临床综合数据,Schiff et al., J Med Virol 2000,ALT升高病人应用拉米夫定4年中的 HBeAg血清转换率,Based on Chang et al., J Gastro Hepatol 2000 (Abstr),病人比例 (%),27,37,49,59,38,42,65,73,0,10,20,30,40,50,60,70,80,1,2,3,4,疗程 (年),ALT,1xULN,ALT,2xULN,(n=41),(n=26),血清转换 = HBeAg阴性，抗-HBe阳性,医学百事通移动医疗,ALT 5.0,综合以下研究的数据: Lai 1998, Schiff 1998, Dienstag 1999, Schalm 2000,Schiff et al., J Med Virol 2000,拉米夫定在亚裔和白种人中 获得的HBeAg转阴率相似,HBeAg 转阴的 病人比例 (%),0,10,20,30,40,50,60,70,亚裔,白种人,不同ALT基线水平(xULN)的患者在治疗第52周时的HBeAg 转阴率 :,ALT 1.0,ALT 1.0 2.0,ALT 2.0 5.0,停止治疗后的疗效持久性,医学百事通移动医疗,肝脏纤维化程度的排序评估 ITTm 人群: 缺少任何一次活检 （治疗前或治疗后活检）的患者排除在外,Leung, J Med Virol 2000,拉米夫定减缓纤维化的进展 治疗前后的双盲肝脏活检,拉米夫定减缓向肝硬化的进展 1年治疗结果 III 临床研究,以下研究的综合数据: Lai et al., Dienstag et al. 与 Heathcote et al., 1998,Goodman et al, J Hepatol 1999 (Abstr),0,2,4,6,8,10,1.8*,拉米夫定,7.1,安慰剂,进展至肝硬化 的病人 (%),*与安慰剂比较p0.04,医学百事通移动医疗,拉米夫定改善肝脏组织学 无论HBeAg是否 转阴(Lai et al.),基线时的中位 HAI 评分: 52周时HBeAg阴性 : 5 分 52周时HBeAg阳性: 3 分,0,10,20,30,40,50,60,70,64 %,第52周时HBeAg 阴性,n=65/101,46 %,第52周时HBeAg 阳性,n=134/293,改善的病 人比例 (%),YMDD 变异,YMDD 变异,HBV基因自发变异，导致HBV DNA多聚酶的YMDD基因序列发生改变，使该酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制。 并非由拉米夫定导致这些改变 拉米夫定所施加的选择性压力使YMDD变异株代替野生型HBV，后者持续被拉米夫定所抑制。,在未经拉米夫定治疗的无症状HBV携带者中的YMDD变异,5 例抗-HBe (+) 病人合并有不同型别的HBV 感染: 3 例患者感染了 YMDD + YIDD 病毒株 2例患者感染了YMDD + YVDD + YIDD病毒株 临床特点: 先前未经抗病毒治疗 (IFN- ,拉米夫定或其他药物) ALT与AST始终正常 用bDNA (Chiron)法检测不到血清 HBV DNA,Kobayashi et al., J Hepatol 2001; 34: 584586.,医学百事通移动医疗,YMDD 变异株特性的临床前期和临床证据,YMDD变异株的聚合酶对其核苷酸底物聚合力降低 在细胞培养中，YMDD变异株的复制水平低于野生株 对YMDD变异的病人终止拉米夫定治疗，则野生株会重新复制,(Chayama et al, Hepatology1998; Back et al, EMBO J, 1996),(Melegari et al, Hepatology 1998; Allen et al, Hepatology 1998),YMDD 变异 HBV的发生率,在治疗的前36周内，PCR方法极少检测到 (检测敏感度 = 500 拷贝/mL)变异株 在经拉米夫定治疗后的HBeAg阳性患者中检出YMDD 变异HBV的概率为: 1 年 = 24% (Lai et al., 2001) 2 年 = 38% (Liaw et al., 2000) 3 年 = 49% (Leung et al., 1999) 4 年 = 66% (Chang et al., 2000) 与抗生素不同，出现YMDD 变异株并不就等同于临床耐药,医学百事通移动医疗,ALT中 位水平 (xULN),YMDD变异对ALT的影响,中国患者用拉米夫定治疗3年的 血清HBV DNA水平,拉米夫定治疗期间ALT升高的可能原因,肝炎相关性 HBeAg 血清转换 疾病波动 治疗相关性 对治疗不顺应 出现HBV YMDD 变异株 伴发病 酗酒 HAV, HCV 感染 NASH 其它药物性肝损,出现YMDD 变异株是否会导致血清 ALT 升高?,HBV重新出现 (野生型或YMDD 变异株 ) 可导致血清ALT升高，但一般为一过性或无症状 伴肝脏失代偿的血清ALT升高罕见,医学百事通移动医疗,伴有或不伴有YMDD变异株的患者治疗4年中发生HBeAg 血清学转换与基线 ALT 的关系,病人比例(%),Based on Chang et al, J Gastro Hepatol 2000 (Abstr),仍可出现HBeAg血清转换 对野生型病毒持续抑制 在绝大多数患者中可获得血清ALT与HBV DNA 的改善 可获得组织学改善 不良反应无显著上升,在YMDD变异的乙肝病人中 继续拉米夫定治疗的益处,服用拉米夫定后出现临床失效的 患者该如何治疗,当患者发生YMDD变异并出现临床失效，即经拉米夫定治疗1年以上，血清ALT回升至治疗前水平，持续不降，和/或肝组织学恶化，此时可加用其它治疗或停用拉米夫定（不包括失代偿病人）。 对这些少数有YMDD变异和临床失效的患者，GSK正在选择新的方法。,美国FDA已批准拉米夫定治疗儿童慢性乙肝的适应症 中国需向SDA报批申请儿童适应症,儿科 III 期临床试验设计,拉米夫定 3mg /kg - 100mg od po 或 安慰剂 od po,第52周,基线,拉米夫定3mg/kg,不治疗,HBeAg 阴性,HBeAg 阳性,1 年安慰剂对照研究,2 年随访研究,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr),病人,入选标准 217 岁 筛选前HBsAg阳性 超过6个月, 筛查时HBeAg 阳性 筛查时HBV DNA阳性 ALT1.3 x ULN,排除标准 抗-HBe阳性 同时合并 HIV, HCV 或HDV感染 失代偿肝病 肌酐 1.5xULN 12个月内接受过干扰素治疗, 6个月内接受过抗感染或免疫调节剂治疗,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr),儿科与成人患者的完全病毒学反应,完全病毒学反应 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abst); Schiff et al., Hepatology 1998 (Abst); Dienstag et al., NEJM 1999,医学百事通移动医疗,不同基线ALT水平患者的完全病毒学反应,完全病毒学反应 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性,基线 ALT,0,10,20,30,40,50,60,1 x ULN,2 x ULN,5 x ULN,安慰剂 (n=95),拉米夫定 (n=191),11/88,43/183,9/58,33/97,4/17,8/16,病人比例 (%),50%,24%,34%,16%,23%,13%,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr),前C区变异的慢性乙型肝炎,返回主目录,前C区变异的慢乙肝的重要性,前C区变异的HBV是自然产生的变异株，使病毒能逃避免疫清除。 变异发生在前C区，未影响病毒DNA聚合酶拉米夫定的作用位点的核苷酸结合槽。 前C区变异的HBV呈世界性分布，但其在地中海及亚洲特别流行。 干扰素对这些患者效果较差治疗结束后复发率高(60-90%) 对前C区变异的HBV治疗，尚无良策,亚洲的HBsAg携带者中的 HBeAg阴性慢乙肝患病率,在亚洲，50% (中位比例，范围为19-100%)的 HBeAg阴性 慢乙肝病人存在前C区突变,19%,21%,16%,印度,中国,日本,11%,中国香港,中国台湾,20%,HBeAg-ve HBV 病人经拉米夫定治疗 后出现的病情缓解率,0,20,40,60,80,100,6,9,12,18,24,30,治疗月份,病毒学,生化,Paganin, 2001,病人数 60 60 60 51 35 10,缓解率%,HBeAg 阴性慢性乙肝的 治疗,干扰素:治疗6个月后的疗效维持短暂 拉米夫定对野生株感染的患者，与一年疗效相同 (12个月后维持19% 的有效率) 拉米夫定长期疗效正在研究中 ? 采用更敏感的HBV DNA 进行监测有何意义,拉米夫定治疗HBeAg阴性的 慢性乙肝感染,目前对有活跃病毒复制的HBeAg阴性慢性乙肝感染的认识越来越深 显著而快速的病毒学反应 带来生化学改善 拉米夫定治疗是治疗该类HBV感染的重要补充,亚太指南,停药时机 干扰素，推荐疗程 46 个月 拉米夫定，在分别2次（相隔1个月以上* ）出现HBeAg血清转换和HBV DNA转阴后可停药 对未获得 HBeAg 血清转换的病人以及 HBeAg 阴性的病例是否延长疗程目前尚未统一 *一般需3-6个月,医学百事通移动医疗,拉米夫定长期治疗慢性乙型 肝炎的安全性 初步分析,严重不良事件 (SAE)分析 入选标准,葛兰素史克赞助的临床试验(B3009, B3018, A3010, B3010, AB3011, B3026, AB3017) 中,HBeAg阳性的非失代偿性慢性乙肝患者, 每日服用100 mg 拉米夫定或安慰剂 SAE的定义: 符合以下标准的任何事件 致死的或危及生命的 致残 需要住院或住院时间延长 子女出现先天异常 研究者认为会危及患者的任何事件,定义,肝脏疾病相关的 (LDR) 严重不良事件1 - 排除非乙肝 （如合并甲型肝炎） 引起的ALT 500 IU 或 ALT 2 倍基线水平 失代偿肝病 - 至少以下一项 :胆红素升高 2 x ULN，临床黄疸，腹水，凝血酶原时间延长，白蛋白水平下降2 1无病人发生肝细胞肝癌 2无病人发生静脉曲张出血,8.5,4.2,3.2,4.1,3.8,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,1st,1st,2nd,3rd,4th,安慰剂,拉米夫定,病人比例 (%),每年发生严重不良事件的病人,Lai et al., J Gastro Hepatol 2000 (Abstract),*,*,* p=0.018,治疗时间,200 999 741 630 208,每年发生的严重不良事件,治疗 治疗 病人数 发生 发生 (年) SAE 病人数 LDR SAE病人數 n % n %,安慰剂 1st 200 17 8.5 4 2 Lam 100mg 1st 999 42 4.2 7 0.7 Lam 100mg 2nd 741 24 3.2 15 2.0 Lam 100mg 3rd 630 26 4.1 12 1.9 Lam 100mg 4th 208 8 3.8 3 1.4,*Lam: 拉米夫定,YMDD 变异和肝脏疾病相关的不良事件,治疗 治疗 YMDD 变异病人 YMDD 变异病人 (年） 病人数 发生 LDR SAE 失代偿 n % n %,1st 999 1 0.1 0 0.0 2nd 741 8 1.1 4 0.5 3rd 630 8 1.3 3 0.5 4th 208 2 1.0 1 0.5,医学百事通移动医疗,发生肝脏疾病相关的不良事件 (LDR SAE) 病人的血清转换,18名 发生肝脏疾病相关的严重不良事件的 YMDD变异病人中, 4例 (22%) 与 HBeAg 血清转换相关 13名发生 LDR SAE 的野生型病毒感染病人中, 3 例 (23%) 与 HBeAg 血清转换相关,与 LDR SAE 有关的血清转换与乙型肝炎病毒类型无关,结论 : 拉米夫定治疗1年,安慰剂组病人治疗1年肝脏疾病相关的严重不良事件发生率约为拉米夫定组的2倍（分别为 2.0%和 0.7%） 7起肝脏疾病相关的严重不良事件中仅1起发生在拉米夫定治疗1年 YMDD变异的病人中,这个病人未显示肝脏失代偿的证据，且实现了 HBeAg 血清转换,医学百事通移动医疗,发生严重不良事件的病人比例并未随拉米夫定治疗时间的延长而升高，YMDD变异病人肝脏疾病相关严重不良事件的发生率也未随治疗时间的延长而上升 拉米夫定治疗4年且发生 YMDD变异的病人中仅0.7% 显示肝脏失代偿的证据 拉米夫定治疗4年 , 肝脏疾病相关严重不良事件 在野生型病毒感染 和YMDD变异株感染的病人中发生率相近,结论-拉米夫定治疗4年,拉米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性（治疗1 年及停药后）,4个国际、多中心、对照的III期临床研究 967名患者，其中558例单用拉米夫定100mg/d 比较拉米夫定治疗组与安慰剂组在临床上不良反应和实验室指标异常的发生率 观察停药后拉米夫定组和安慰剂组的安全性情况,N.Leung, 2 J.Dienstag, 3 E.Schiff, et al Hepatology 1998 : 28, No 4 Pt 2 : 587A (Abstract No.1698),医学百事通移动医疗,拉米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性（治疗1 年）,在整个治疗期间拉米夫定治疗组和安慰剂组不良反应的发生率相似 凡治疗药物包括干扰素的病人约有2/3发生“流感样”不良反应,