重症患者的感染与抗生素治疗选择课件

重症患者 感染与抗生素治疗,晋城煤业集团总医院 ICU科,抗微生物治疗面临挑战,人口老龄化、药物或疾病导致的免疫缺陷状态、有创医疗技术广泛应用 病原体多样化：杆菌、条件致病菌、非典型致病菌 细菌耐药日益普遍，多耐药病原增加 新抗生素开发周期长、耗资大 有效抗感染治疗同时保护现有抗生素,重症感染高死亡率：剃刀边缘,中性粒细胞减少或缺乏的感染 非中性粒细胞减少的重症感染 HAP：，不适当治疗的归因病死率 VAP： 败血症 重症社区获得性肺炎 脑膜炎,ICU 患者感染易感因素,高龄 严重创伤 严重基础病 长期住院 免疫功能低下或免疫抑制 肥胖 神志不清,机械通气 误吸 外科手术 抗生素应用不当 大剂量激素治疗等 各种侵袭性导管 脏器移植,与患者相关的高危因素,与治疗相关的高危因素,感染症状多样化,起病隐匿 发展迅速 症状多样 局部表现不典型 与危重病本身难鉴别,感染来源,社区获得性 医院获得性,医院获得性感染： 发生在医院与所有医疗机构 患者在住院期间发生的感染(一般入院后48h发生) 入院时不存在、也不处于潜伏期 高发病率 WHO统计 院内感染：3%-20，平均8.7 排位：肺炎、外科伤口感染、尿路感染 肺炎在中国医院感染中的第一位 ICU中HAP发病率 9-60，病死率 33-41,医院获得性感染的构成,Bochud P-Y, Glauster MP, Calandra T. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med 2001; 27: S33-48.,院内感染特征,耐药菌感染为主 条件致病菌为主 伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、 免疫缺陷、老年等 大多与医疗有关：手术、侵入性治疗、抗生素 治疗困难、死亡率高 常见菌：葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科细菌、假单胞菌、不动杆菌、真菌,Weinstein. Emerg Infect Dis 2001;7:188192,院内感染耐药菌的流行趋势,0,20,40,60,80,90,耐药率(%),10,30,50,70,耐万古霉素的肠球菌,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌,耐三代头孢菌素的大肠杆菌,耐三代头孢菌素的肺炎克雷伯菌,耐亚胺培南的铜绿假单胞菌,耐喹诺酮的铜绿假单胞菌,耐三代头孢菌素的铜绿假单胞菌,耐三代头孢菌素的肠杆菌属细菌,25.9,54.5,3.2,8.9,18.5,23.0,20.0,36.4,86.7,1994年1998年 (+标准差）,1999年1月5月,抗菌药物是危重患者主要治疗措施,感染已成为ICU患者死亡的一个主要原因 感染和脓毒症不仅是 MODS 的主要原因 危重病人后期死亡主要直接原因 抗菌药物选择、给药方案,ICU的主要支持技术,呼吸支持技术 循环支持技术 心肺脑复苏术 感染控制技术 血液净化技术 营养支持技术,重症感染患者如何选择抗菌药物？,Ask how well the patient is!（正确判断患者病情） Dont delay（早期积极经验性治疗） Dont undertreat (初始经验治疗必须到位) Know the organism（尽可能明确病原体） Know the environment（了解医院感染微生态） Identify the site of infection（明确感染部位） Know how critical illness interacts with the antibiotic（充分了解抗生素的特性及PK/PD ） In vitro response is not the same as in vivo （合理解释实验室结果） Dont treat for too long (尽量短疗程，避免过长时间使用抗生素) Establish treatment guidelines (参照指南用药) Discuss your treatment with experts (请教专家),正确识别重症感染 敏感预计病情发展方向,重症感染患者病情估计,意识障碍（神志改变） 呼吸频率30次/分 PaO27mmol/L 多肺叶受累（ 线显示两肺或一肺多叶受累或入院48小时内肺内病灶范围扩大超过50%） 血浆白蛋白25g/L,基础疾病 感染的临床表现 发热 白细胞增多 器官功能障碍,“ICU”的新内涵,“ICU” “I See You” “ICU” “I Care You” EEG: Experience、Evidence、Guideline Helping “I Care You”, not “I Kill You”,Dont delay 早期积极经验性治疗,大部分预测死亡危险的因素是不受医生控制的 医生能主观把握的就是抗生素的选择问题 只要有使用抗生素指征，早期应用 不必等待药物试验 消极等待可导致良机错失和患者生命代价,早期使用足够抗菌治疗有可能改善预后,在获得培养结果之前早期使用足够的抗菌治疗有可能改善患者预后 延迟使用足够抗生素治疗将增加死亡危险 广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始 细菌培养仍非常重要，主要目的是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据 最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体,重症感染的初始适当治疗,立即给药* 有时可在涂片指导下给药* 针对最可能的病原，覆盖所有可能的病原 广谱、敏感药物,果断的经验治疗,*A. Sandiumenge,et al. Intensive Care Med. 2003;29 (6):876883.,什么是抗生素治疗不当？,选用的抗生素未能尽量广的覆盖到可能的致病菌 恰当抗生素使用的延误,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000,Kollef, 1998,Kollef, 1999,Rello, 1997,Alvarez-Lerma,1996,最初充分治疗,最初不充分治疗,*病死率指总病死率或感染相关病死率 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474 Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,病死率*,ICU中重度感染的危重病患者最初不充分抗生素治疗的病死率*,老年住院治疗CAP患者， n=14069 入院8h内，25%未得到抗生素治疗 8h内得到抗生素治疗者，入院30d内死亡率下降 抗生素治疗每提前1h， 30d内死亡率进一步下降,Meehan TP, et al. JAMA 1997;278:20802084,延迟治疗也是不适当治疗,“重锤猛击（hitting hard）” 对严重感染性疾病，如重症肺炎，败血症，病原菌未明 确时，不失时机选用强力广谱抗生素 尽快选用抗菌力强、覆盖面广的抗生素治疗 应选用能覆盖所有可能的病原体，应同时针对G-和G+， 包括 MRSA 如三代头孢+大环内酯或碳青霉烯类加万古霉素 “ 降阶梯治疗（De-Escalation）” 获得病原菌后改为窄谱抗生素继续治疗（48-72小时后） 根据微生物学检查结果调整使用更有针对性的抗生素) 在保证疗效同时，防止细菌耐药及二重感染,早期经验性抗生素治疗,达成共识的重症感染抗生素治疗模式 降阶梯治疗 ,初始适当经验治疗,重视适时降级,广谱抗生素治疗改善预后,针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱 减少耐药发生，提高成本效益比,选择初始适当治疗应考虑的因素,患者资料： 有无危险因素 严重程度 HAP或VAP发生时间（住院时间） 既往抗生素使用 区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学* 正确的抗生素剂量和疗程 获取最佳疗效的给药间隔 应用可穿透感染部位的制剂 联合治疗的必要性 预期的临床转归,* Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2）:648650 * Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,区域抗生素使用模式 对于确定ICU初始经验治疗十分重要,与ICU患者相比，氟喹诺酮类耐药的铜绿假单胞菌在门诊患者更常见* 氟喹诺酮类的使用可能与铜绿假单胞菌对碳青酶烯类和派拉西林耐药增加有关* 广泛使用三、四代头孢菌素可能导致多耐药的Gram（-）病原体出现# 三代头孢菌素、抗厌氧菌药物和氟喹诺酮类的使用可能与VRE有关# 对所有感染患者选择任何经验治疗都要考虑近期抗生素用药史,Fridkin SK, et alClin Infect Dis:1999; 29:245252 *Livermore DMClin Infect Dis 2002; 34: 634640,# Landman D, et al. Arch Intern Med 2002; 162: 15151520 #Carmeli Y, et al. Emerg Infect Dis 2002; 8: 802807,ICU重症感染常见病原体,MRSA 产ESBLs阴性杆菌 阴沟肠杆菌 铜绿假单孢菌 不动杆菌 真菌或曲菌 多种菌或多种病原体混合感染,与HAP病原学相关的危险因素,金葡菌：昏迷、头颅创伤、近期流感病毒感染、糖尿病、肾衰竭 铜绿假单胞菌：长住ICU、皮质激素、既往抗生素治疗、结构性肺病、粒缺、晚期AIDS 军团菌：激素、地方性或流行性因素 厌氧菌：腹部手术、可见的吸入,起始经验治疗： 早期发生的轻、中度 VAP,适用于：无危险因素、既往未接受抗生素治疗、 未居住在急性或慢性医疗机构（ acute- or chronic-care facility）,起始经验治疗：迟发重度VAP,是否联合用药,有危险因素并且早期发病的重症HAP患者以及晚期发病的重症HAP患者，建议初始治疗联合用药* COPD或插管1周的HAP患者，因铜绿假单胞菌的危险性，应联合用药*,* American Thoracic Society. AJRCCM 1996;153:1711-1725. *A. Sandiumenge,et al. Intensive Care Med. 29 (6) (2003) 876883.,Identify the site of infection 明确感染部位,单纯血培养阳性结果仍不充分指导治疗 感染部位的明确（如呼吸道、泌尿道、膈下感染等）对整体治疗十分重视 必要时及时进行外科处理（如及时引流） 不仅仅是单纯的抗生素选择,获取病原学证据：初始适当经验治疗与理想降阶梯之间的桥梁,Know the organism 尽可能明确病原体,细菌培养仍非常重要，主要目的是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据 合理使用抗生素的基础是明确病原体及其药物敏感性（目标治疗） 理想与现实存在巨大鸿沟 初始很大程度有耐于经验性治疗,争取最及时可靠的病原学检查,未使用抗生素、反复送检阳性率高 痰培养，血培养，胸水培养 VAP* 支气管吸取物的定量培养(82% sensitivity & 27% specificity) 支气管内导管吸引 纤维支气管镜：支气管分泌物、肺灌洗(BAL, 94% sensitivity & 92% specificity) 、保护性毛刷(89% sensitivity & 94% specificity) 、mini-BAL (78% sensitivity & 86% specificity) 、保护性BAL,*Gonzalo Hernndez, et al. Microbes and Infection 6. 2004: 10041014,实验性病原学诊断意义的解释,病原学结果不是诊断感染症的唯一依据，必须结合临床情况进行分析 抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内药物动力学有关 标本质量（正确采集标本和解释检验结果） 标本取材不佳，检验结果几乎无意义 尽可能无菌取材，用无菌器皿盛装，严格避免污染，标本力求新鲜，采集后尽快送检 厌氧培养标本须在隔氧条件下采集和送检 致病菌和定植菌,Know how critical illness interacts with the antibiotic 充分了解抗生素的特性及 PK/PD,关于抗生素剂量 PK/PD 相互关系,剂量方案,血清药物浓度 vs. 时间,吸收 分布 清除 - 代谢 - 排泄,感染部位的药物浓度 vs. 时间,组织和其他体液中的药物浓度 vs. 时间,药物动力学 (PK),抗微生物效应 vs. 时间,药理学或毒理学作用,药效学 (PD),Adapted from Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12. Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273.,时间-血浆浓度变化曲线,药代动力学特点,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,药动学：机体对于药物的ADME； 关键：是否达到有效浓度和足够时间感染部位,药效学特点,药效学：药物对机体的药理作用（疗效/副作用）； 关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药,最低杀菌/抑菌浓度(MIC/MBC) 抗生素后效应（PAE） 防耐药变异浓度（MPC）,PK/PD参数 评价抗菌药物疗效的主要指标,评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是： 临床疗效，即临床治疗愈率或有效率 病原菌的清除 目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最底抑菌浓度（MIC）和给药方案有关,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint,Antibiotic concentration,MIC,Time,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,抗生素的药效学,PK/PD原则 时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数,抗生素PK/PD关系图,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,TMIC,给药间隔,MIC90,时间,浓度,药效学/药动学（PK/PD）原则 时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除： 青霉素：TMIC%40% 头孢菌素：TMIC%50%,PK/PD原则 青霉素和头孢类PK/PD重要参数,PK/PD原则,要达到的细菌学治愈率85100， TMIC%占给药间隔的40%以上,时间与浓度依赖抗菌药物的区分,药效学/药动学（PK/PD）原则 一些抗菌药物的药效学特点,根据PK/PD原则制定给药方案,已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值,T MIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同,TMIC90(%),头孢哌酮-舒巴坦2克q8h和3克q12h在难治的革兰阴性耐药菌中TMIC90%均达到50以上,但2g/Q8h效果更佳,药效学/药动学（PK/PD）原则 头孢哌酮-舒巴坦复合制剂中头孢哌酮PK/PD参数比较,对初始治疗无反应：临床和反复病原评价,以临床症状和影像学改变为主 改进标本取材方法 重新评价诊断 按临床情况对抗生素进行经验调整,(Rosario Menendez, and Antoni Torres. Clin Pulm Med 2004;11: 298306,重视成功初始治疗后的降级治疗 避免广谱抗生素过度使用 减少耐药，降低医疗成本,Gert Hffken, et. al CHEST 2002; 122:21832196,降阶梯依据：病原学数据、临床反应,病原学证据,依药敏结果缩窄 抗菌谱或单药治疗,评价临床反应 选择经验降级,阳性,阴性,美国胸科协会（ATS） HAP指南推荐,对于重症HAP患者: 2-3天后，依据临床反应和培养结果，可以考虑单药治疗 如果未分离到铜绿假单胞菌、耐药不动杆菌属或MRSA，且患者病情正在改善，则换用单药治疗是恰当的*,American Thoracic Society. AJRCCM 1996;153:1711-1725.,HAP的疗程： 长疗程(至少14-21天) 多个肺叶受累 营养不良 空洞形成 GNB坏死性肺炎 铜绿假单胞菌和不动杆菌属 短疗程(7-10天) 金黄色葡萄球菌 流感嗜血杆菌,American Thoracic Society. AJRCCM 1996;153:1711-1725.,对于复发的VAP，尤其是铜绿假单胞菌所致者，使用联合治疗14天 1、2、3 大规模、多中心、随机双盲临床实验证实，将VAP抗生素治疗方案从8天延长到15天，没有任何益处 4,1 J. Rello, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 912916. 2 D.R. Silver, et al. Chest 1992; 101:194198. 3 A. Combes, et al. Crit. Care Med. 2003; 31 (4): 11021107. 4 J. Chastre, et al. J. Am. Med. Assoc. 2003; 290 (19): 25882598.,哪些病人不适合短疗程？,免疫缺陷患者 起始抗生素治疗无效者 难治菌感染者 复发风险高患者 特殊部位感染,重症感染：重视综合治疗,维持呼吸道通畅，引流痰液 呼衰时尽早机械通气（有创及无创） 基础疾病治疗 支持治疗 纠正酸碱及水电解质失衡 免疫治疗如免疫球蛋白,严重感染患者的抗生素选用原则,必须 Appropriate 和 Adequate Appropriate 合适的抗生素是指所分离的细菌对该抗生素敏感的 Adequate 是指不仅敏感而且剂量要足够，例如： 伊米培南 1g q8h, 0.5q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV 环丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg QD 万古 15mg/kg q12h 利奈唑烷（斯沃） 600mg q12h 头孢他定 2g q8h 舒普深 3g q8h 阿米卡星 20mg/kg/d,2009年卫生部38号令,（一）对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药 物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。 （二）对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药 物，应慎重经验用药。 （三）对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。 （四）对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。 卫办医政发200938号卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知,2008年度 卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）结果,全国革兰阴性杆菌耐药情况报告,革兰阴性菌分布,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（24.58%）、铜绿假单胞菌（16.73%）、克雷伯菌属（14.95%）和不动杆菌属（13.54%）,109657株革兰阴性菌分布,26957株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,舒普深,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,16395株肺炎克雷伯对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,舒普深,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,13847株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,舒普深,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,12310株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,舒普深,哌拉西林/他唑巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,绿色表示耐药率30%,因为舒普深的低耐药率，与常见的第四代头孢菌素以及碳青霉烯类抗菌药物不同. 舒普深所属的酶抑制剂复合制剂未被列入“特殊用药”的强效抗生素。,ESBL：3 代头孢无效, 带酶抑制剂有效,Amp C,低产：3代头孢有效 高产：3代头孢及酶抑制剂无效,膜通透性低（porin D2） ：亚胺培南耐药美罗培南,生物被膜形成：泛耐且细菌难于清除,主动外排系统（MexAB-OprM）：美罗培南耐药亚胺培南 且多重耐药,产-内 酰胺酶,MBL、KPC：碳氢霉烯类无效,铜绿假单胞菌,以细菌的耐药机制分析,铜绿假单胞菌 耐药机制（天然性获得性） 治疗中获得耐药 oprD2缺失，AmpC高表达-亚胺培南、 3代头孢耐药 外排泵激活-美罗培南、喹诺酮、氨基糖苷类耐药 获得性碳氢霉烯酶-碳氢霉烯耐药 预先暴露于抗菌药物，选择出MDR（抗生素附加损害） 最短时间选择出耐药的药物：碳氢霉烯和喹诺酮 最长时间选择出耐药的药物：头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦 耐药资料提示，中国为MDR或PDR-PA 高发区 2008年CHINET：PDR 2.1% （ 0-3.3%）；MDR：60%以上,治疗中获得的耐药 (抗生素的高诱导),Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 229238,汪复等. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(5): 321,16810株 鲍曼不动杆菌对药物的耐药率（%）,摘自2010年全国细菌耐药监测网工作会议现场报告,卫生部监测网09年数据,2010年CHINET资料: 泛耐药的鲍曼不动杆菌 17%,针对PDR-ABA的临床策略,避开细菌的耐药机制，逃脱细菌产生的酶 庆大霉素和妥布霉素可逃脱 APH(3)-VI 安曲南可逃脱金属酶：安曲南+舒巴坦？ 避开细菌的耐药机制，逃离泵出机制(四环素类） 大多数ABA分离株耐四环素，但其中许多株对米诺环素和多西环素敏感 替加环素（Tigecycline）逃离所有的泵出机制 使用特效药物：舒巴坦 单用舒巴坦对部分鲍曼不动杆菌有效 含舒巴坦复合制剂：头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦 粘菌素 体外敏感 已在英国广泛使用 肺中可获高浓度,增加药敏试验药物 替加环素 (Tigecycline) 多粘菌素B / 粘菌素 联合药敏试验,酶抑制剂与-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制-内酰胺酶，酶抑制剂的的保护作用使-内酰胺环逃逸-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性,旺复，张婴元.使用抗感染治疗学.2004版.,1. 头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜,2. 酶抑制剂灭活b内酰胺酶,3. -内酰胺类与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用,舒普深应对MDR非发酵菌机制之一 灭活-内酰胺酶,舒普深应对MDR非发酵菌机制之二 多通道深入菌体,头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)，而碳青霉烯类主要通过OprD2,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深应对MDR非发酵菌机制之三 有效抑制外排,在幼龄动物中引起软骨损害 该类药物不宜推荐为儿科常规用药 不宜用于18岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿,临床用药的几个问题 喹诺酮类在儿童中的合理应用,MRSA及MRCNS感染： 选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用 耐万古霉素肠球菌属感染： 新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用 根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效,几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药金葡菌和肠球菌感染,铜绿假单胞菌,如果明确为铜绿假单胞菌感染，