药物化学课件 第四章 非甾体抗炎药_1

第四章 非甾体抗炎药,概 述,本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用 。 解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。 镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。 抗炎作用：无菌性炎症 。,炎症的起因,细胞膜磷脂,花生四烯酸,环氧合酶,环内过氧化物,前列腺素 PGE2PG,血栓素,脂氧酶,解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎,白三烯,第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,用于降温 人体的适宜体温约 37C; 前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温 调节中枢， 使发热的体温降至正常。 对正常的体温无影响。,解热镇痛药的作用部位,作用于外周抑制环氧合酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。,解热镇痛药与镇痛药的比较,解热镇痛药的分类,按结构分为三大类 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎） 苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用） 吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎 ）,一.水杨酸类Salicylic Acid,公元前15世纪：咀嚼柳树皮 1860：法国人 Kolbe 合成水杨酸 1875：水杨酸钠用于临床 有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大 ，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病,阿司匹林的发现,1899，Bayer, Hoffmann，Aspirin 较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。,阿司匹林结构与理化性质,乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液,阿司匹林不稳定性,1）易于水解,Aspirin鉴别反应,2）现象鉴别： Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液 -稀 硫酸-白色沉淀和酸气,Aspirin鉴别反应,1 ）颜色鉴别：H2O/加热+FeCI3,紫堇色,Aspirin不稳定性,2）容易氧化:醌式结构， 光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑,Aspirin原料药的储存,密闭、避光、干燥和阴凉处,Aspirin合成,1）合成 盐酸，醋酸，对甲苯磺酸 副反应：苯酚引起；酸酐,Aspirin合成与杂质的检验,2）检验： 水杨酸的检验:FeCI3 乙酰水杨酸酐（0.003%):致过敏,Aspirin的代谢途径,Aspirin药效与副作用,感冒、头痛、炎症、发烧 抗血栓，预防心血管疾病 预防结肠癌 胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡,水杨酸的结构改造与修饰,1.成酯修饰,成酰胺修饰,水杨酸的结构改造与修饰,水杨酸的结构改造与修饰,苯环的修饰,活性为Aspirin的四倍，胃刺激性小 可用于关节炎、术后疼痛、癌痛,阿司匹林的衍生物,能释放NO，舒张胃黏膜血管， 对胃无刺激性。,二. 苯胺类,抑制中枢神经系统 破坏血红素，氧化 为高铁血红蛋白，使 血红蛋白失去携氧能 力,1866，退热冰 水解，易虚 脱致贫血,非那西汀,Phenacetin,拜耳，1887,乙酰化醚化,头痛发热,非那西汀Phenacetin的撤销,非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片广泛应用 肾毒性、致癌、视网膜毒性,Phenacetin的代谢,1. 对乙酰胺基酚活性物质 2.对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白 3.N-羟基苯胺衍生物-肾毒性、癌,1.,2.,3,扑热息痛Paracetamol,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,强生，1893, Johnson-Johnson,Paracetamol的理化性质,白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。 溶于乙醇和热水；略溶于水；,鉴别反应,1.本品结构中有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。,鉴别反应,2.芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应，再与萘酚反应，呈红色。,稳定性与水解性,本品在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。故制剂及保存要注意。,对乙酰氨基酚的代谢,Paracetamol的药效与药理,解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用 抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱 治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤,泰诺,扑热息痛 盐酸伪麻黄碱 氢溴酸右美沙酚 马来酸氯苯那敏,解热镇痛 减充血剂 镇咳 缓解过敏,Twin Drug/孪药,苯乐来（扑炎痛，贝诺酯）,拼合原理:,把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。,三、吡唑酮类,1.发现 该类药物是在研究喹宁类似物时（偶然）发现 的。1884年发现了安替比林（Antipyrine） 具有解热、镇痛作用，并应用于临床，但由于毒 性大，又被淘汰。,2.结构改造,氨基比林 受吗啡结构中具有甲氨基的启发，在安替比林结 构中引入二甲氨基得到了氨基比林(Aminopyrine). 氨基比林解热镇痛作用比安替比林持久，对胃肠道 无刺激性，曾广泛应用临床。但可引起白细胞减少 及粒细胞缺乏等不良反应，现已被淘汰。,安乃近 为了增加氨基比林的水溶性，将氨基比林的二甲 胺基中一个甲基换成亚甲基磺酸钠基团，得到水 溶性的安乃近，可注射给药，其解热镇痛作用强 而迅速，但仍会引起粒细胞减少，对造血系统毒 性较大，美国FDA等已禁止使用。,安乃近 白色或微黄色的结晶。水中易溶，乙醇中略溶。制成钠盐，水溶性增大。 易氧化，水溶性放置后渐变成黄色，应避光密闭保存。 该品起效快，强，适用儿童退热。 适用于其他解热镇痛药难以控制的高热。 长期服用会引起肾脏损害，粒细胞减少，药物热和过敏性皮疹。,第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。 前列腺素（Prostaglandins）是产生炎症的介质。 当细胞膜受到损伤时，体内的花生四烯酸释放出来，经环氧合酶（COX）的作用转化为前列腺素。,非甾体抗炎药物的作用机理主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。这和肾上腺皮质激素类抗炎药的作用机制不一样。 非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,炎症的生理病理： 炎症介质释放 血管扩张 毛细血管通透性和渗出液增加 白细胞渗出，并趋化和吞噬 结缔组织细胞增生,抗炎药的作用,治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,风湿性关节炎,一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。反复发作并累及心脏。 临床以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛为特征。属变态反应性疾病。 轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累关节多为膝踝、肩、肘腕等大关节。,类风湿性关节炎,一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。 滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故又称为类风湿病。,类风湿性关节炎,是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属自身免疫炎性疾病。 好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。 主要累及关节滑膜，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织 除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。,风湿性关节炎和类风湿关节炎根本的区别：,发病情况不同：风湿性关节炎初发年龄以9-17岁多见，男女比例相当。类风湿关节炎以中年女性多见。 病因不同：风湿性关节炎是链球菌感染造成，而类风湿关节炎是多种原因引起的关节滑膜的慢性类风湿症状,风湿性关节炎和类风湿关节炎根本的区别：,症状不同：风湿性关节炎常见累及大关节（膝关节、肘关节等），不造成关节畸形。还有环形红斑、舞蹈症、心脏炎的症状。 类风湿关节炎往往侵犯小关节（掌指关节、指间关节、腕关节），也会侵及其他大小关节，晚期往往造成关节畸形。还可出现类风湿结节和心、肺、肾、周围神经及眼的内脏病变。 预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。,临床用于抗炎的药,1.水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血 2.甾类40 年代：糖皮质激素，结构复杂，副作用严重 3.非甾类抗炎药60年代：结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生,抗炎药的分类,1.甾体类抗炎药：肾上腺皮质激素，长期使用会产生钠潴留，导致水肿，突然停药有反跳现象。 2.非甾抗炎药:结构简单，易于合成；具有消炎、镇痛作用，但有胃肠道刺激。,非甾抗炎药的结构类型,1.3,5-吡唑烷二酮类 2.芬那酸类 3.芳基烷酸类 4.1,2-苯并噻嗪类 5.其他类,一.吡唑酮类:,1946，瑞士科学家 保泰松，酸性，抗炎活性治疗关节炎的一大突破。 其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药,保泰松,具有较严重的胃肠道副作用 影响肝脏和血象 代谢物也有活性,羟布宗的开发,保泰松的代谢 半衰期长72h,OH,羟基保泰松,酮基保泰松,羟布宗的药理与药效,风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风 胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤,理化性质,1.酸性,二.邻氨基苯甲酸类:芬那酸类,电子等排原理,芬那酸类药物,R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸 R2=R3=CH3 甲芬那酸 R3=CF3 氟芬那酸 R1=CI 氯芬那酸,甲氯芬酸甲芬酸氟芬酸氯芬酸,甲芬那酸 Mefenamic acid,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,与水杨酸类药物相比无明显优势，且副作用较多，如胃肠道刺激、粒细胞缺乏、血小板减少性紫斑以及神经症状等，在临床上应用已大大减少。,甲芬那酸的理化性质,白色结晶，味苦无臭。 乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶 Mp.230-231C,甲芬那酸的代谢,葡醛酸酯,-OH,_COOH,甲芬那酸的药理及药效,风湿和类风湿性关节炎 副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡,芬那酸类药物的构效关系-SAR,三、芳基烷酸类：,芳基乙酸类 芳基丙酸类,1、芳基乙酸类,吲哚美辛的发现,有些关节炎病人色 氨酸代谢不正常,经三年，2000个化合物， 350个吲哚类 经临床计2300例的评 价，66.5%有良好的疗效,吲哚美辛Indometacin,消炎痛,Indometacin理化性质,类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液； Mp.158-162C,Indometacin的代谢,10%,-OGlu,50%,-OH,酰胺水解,口服吸收迅速，2-3小时达峰值,Indometacin的药效,消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果 解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热 副作用大，30-50% 胃肠道刺激和引起溃疡； 头痛、眩晕和造血系统损害；,吲哚美辛：,作用机制：不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的合成 对中枢神经系统影响大：精神抑郁，幻觉，精神错乱等。,吲哚美辛类的构效关系-SAR,舒林酸,抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果强于吲哚美辛,Prodrug,起效慢、作用时间长。 副作用小，耐受性好。,双氯芬酸钠Diclofenac Sodium,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,双氯芬酸钠的理化性质,淡黄色结晶，无臭； 易溶于水、乙醇；,双氯芬酸钠的药效,1974于日本上市,120个国家先后使用 抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。 用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓 副作用小,Diclofenac Sodium的药理,细胞膜磷脂,花生四烯酸,环氧合酶,环内过氧化物,前列腺素 PGE2PG,血栓素,脂氧酶,1,2,3,抑制AA的释放和再吸收 抑制环氧酶系统 3 抑制脂氧酶系统,白三烯,双氯芬酸钠的代谢,COX类型与作用,COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中 ,参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节; COX-2 需经诱导 各种损伤因子 细胞因子 生成蛋白酶，PG,致炎介质,炎症,COX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性酶。 COX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎的病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。COX2为诱导性酶。,非甾体抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行的。 原认为与酸性的药物对胃部的刺激有关，但作成非酸性前药或用制剂的方法改变吸收部位，都只能部分地减少这些副作用。,现代的研究认为药物被吸收后全身分布，在抑制炎症部位的前列腺素的合成的同时，也抑制了胃粘膜中前列腺素的合成。 前列腺素对动物和人体的胃酸分泌有很强的抑制作用，可保护胃粘膜。 故长期大剂量使用非甾体抗炎药，会使胃酸分泌过多，导致溃疡甚至出血。,2、芳基丙酸类： 布洛芬的开发,4-异丁基苯乙酸,布洛芬的开发,-甲基，消炎作用增强，毒性减小,布洛芬Ibuprofen,2-（4-异丁基苯基）丙酸,Ibuprofen性质,白色结晶性粉末，有异臭，无味； 溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水； 结构 :S(+)R(-),Ibuprofen代谢,代谢：异丁基氧化 1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-) ，体内可转化，1994年S(+)上市,-OH -COOH,布洛芬的代谢,Ibuprofen药效,治疗风湿和类风湿关节炎等炎症； 解热和镇痛；-为阿斯匹林的16-32倍； 胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；,布洛芬的衍生物,布洛芬的衍生物,芳基丙酸类的构效关系-SAR,萘普生 Naproxen,萘普生 Naproxen性质,溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水； 立体结构：S(+),胃肠道刺激性：,较强：阿司匹林、吲哚美辛等 中等：萘普生等 较小：舒林酸等,萘普酮Nambumetone,非酸性的NSAIDs 代谢为乙酸类化合物 选择性好,萘丁美酮是非酸性的前体药物。经小肠吸收，在肝脏首过代谢为类似萘普生的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸，故将其列为芳基乙酸类药物。该代谢物对环氧合酶-2（COX-2）有选择性抑制作用。,构效关系,1、 羧基是抗炎的活性基团； 2、有一个平面的芳香环或芳杂环； 3、芳环上可以引入另一个疏水性基团。,四.苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪类 昔康类oxicam: 长效消炎镇痛药,已上市的1, 2-苯并噻嗪类 药物,吡罗昔康Piroxicam,炎痛昔康,Piroxicam理化性质,类白色和微黄绿色结晶，无臭无味； 溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；,Piroxicam药效,口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等 不良反应小，患者耐受性良好 用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd,美洛昔康,美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。 美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。,1, 2-苯并噻嗪类药物的结构特征,统计 每年需开关于非甾体抗炎药物的处方约：7亿 30%40%会产生胃肠道副作用 10%的患者需停药 20000人死亡 100000人需住院治疗,近年来发现，环氧合酶COX有两种形式（同功酶）存在，即COX-1和COX-2，它们的作用不一样。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织的前列腺素含量增加，产生炎症。,