受体阻滞剂的心脏保护作用黄峻

受体阻滞剂的心脏保护作用 黄峻 教授 南京医科大学第一附属医院,交感神经活性亢进贯穿心血管疾病的 发生发展进程,受体阻滞剂治疗高血压机制,受体阻滞剂降低血压、控制心率的作用源于1受体阻滞,率,2型糖尿病与交感活性增加,2型糖尿病/肥胖,胰岛素抵抗,交感活性增加,去甲肾上腺素分泌,室性心律失常,刺激1 受体导致心脏和冠脉的损伤 (粥样斑块), BP + 非杓型昼夜节律,血浆肾素活性,血管紧张素 II, 肾小球内压力 + 肾病,:1-受体阻滞,Page 5,1.Paolo Palatini. European Heart Journal(2005)26, 943-945 2. Perski A, Am Heart J 1992;123:609-616,阻滞剂治疗冠心病机制图,阻滞,进展,失常,不同受体与心肌细胞凋亡的关系,儿茶酚胺心脏刺激,心肌细胞凋亡,心肌细胞凋亡,b1-blockade,b2-blockade,心肌细胞凋亡,心肌细胞凋亡,b1,b2,Communal et al 1999,受体阻滞剂使心衰患者获益的机制,减慢心率延长舒张期冠脉供血时间 减少心肌需氧量 抗心律失常( 预防猝死) 抑制儿茶酚胺导致的心肌细胞的坏死和凋亡 (beta-1）,上调 -1受体 抑制RAAS系统 增加心钠素,1受体,去甲肾上腺素(NE),治疗心血管疾病,降低疗效,: -受体阻滞,心血管疾病,2 受体,临床不良反应,1阻滞和2阻滞临床意义,比索洛尔：1选择性最高的受体阻滞剂,10,Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 4145 Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 38,1,2,中度1选择性的阿替洛尔在达到相当于临床剂量（100mg/d）的血药浓度时，1受体的占有率80%，对2受体的占有率为25%,高度1选择性的康忻在达到临床剂量（5-10mg/d）的血药浓度时,不与2受体结合,比索洛尔在临床常用剂量时不阻滞2受体,阻滞剂能改善高血压患者的预后,阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率： STOP-H、 STOP-H2 、MAPHY、UKPDS39、CAPP研究已经提供了充分的证据。 BPLTTC荟萃分析显示： 阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或ACEI无显著差别。,循证医学证据,J Intern Med.1993;234:317-323 Lancet.1999;354:1751-175 Am Heart J.1988;116:338-347,循证医学证据,BMJ.1998,317:703-713 Lancet.1999;353:611-616,阻滞剂对2型糖尿病合并高血压患者全因死亡率的影响-UKPDS研究20年随访结果,Death from any cause - 23% less on BB(*),BPLTTC荟萃分析,21项大型随机试验，ACEI与ARB之间对于中风和心力衰竭的结果没有明显差异，危险减轻的程度与血压降低的幅度呈正相关。 第二轮分析，包括了29项临床试验，涉及16万多患者，结果表明ACEI、钙通道阻滞剂(CCBs)、利尿剂或受体阻滞剂的治疗方案之间，总的重要心血管事件发生率没有差异。,Lancet.2000;356:1955-1964 Lancet.2003;362:1527-1535,血压降低治疗试验协作组由一些重要的临床试验组成员承担 对抗高血压药物试验结果进行预期计划的综述(荟萃分析),Page 16,比索洛尔较美托洛尔更有效降低心肌耗氧量,Page 17,比索洛尔更有效改善心肌缺血,受体阻滞剂对于预防冠心病事件有特殊的保护作用 (I),对于合并冠心病的高血压患者，BBs具有降压外的预防冠心病事件的作用,P0.001,M R Law,et al.BMJ 2009;338:b1665,Page 19,比索洛尔有效减少冠心病患者的心脏事件,比索洛尔降低冠心病患者心脏事件（死亡、心梗、不稳定心绞痛入院）发生率11%,Von Arnim Th, et al.JACC,1996;28:20-24,比索洛尔,qd,-blocker use Outcome Immediate Deferred 2P (n=720) (n=714) values Death at day 7 17 17 0.98 Death or reinfarction 34 50 0.07 Reinfarction 75 87 0.02 Recurrent chest pain 134 170 0.02,急性心肌梗死患者早期应用受体阻滞剂有效减少再梗死的发生（TIMI-IIB）,Circulation 1991:83:422-37,受体阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11,受体阻滞剂显著降低AMI合并DM患者死亡率,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 36 58,MIAMI研究 12 50,ISIS研究 15 22,Malmberg et al. 29 69,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersen et al. 34 63,Kjekshus et al. 49 56,BHAT研究 25 35,阻滞剂降低死亡风险的益处独立于 抗血小板和溶栓等治疗之外（AIRE）,应用阻滞剂的心梗后合并心衰患者总死亡率降低34 ，此获益不受抗血小板、溶栓、ACEI、CCB、利尿剂的应用影响,Spargias KS, et al. Heart. 1999; 81: 2532.,心功能不全比索洛尔研究 II- CIBIS II,CIBIS II 是第一个证实受体阻滞剂能显著降低慢性充血性心衰全因死亡率的大规模研究 剂量滴定,Page 25,CIBISII: 比索洛尔降低心衰患者的全因死亡率,CIBIS II,研究结论,比索洛尔使慢性心衰患者全因死亡率风险降低34%,1.0,0.8,0.6,0,0,200,400,600,800,时间,(,天,),比索洛尔,: 156,死亡,(,n = 1327),安慰剂,:,228,死亡,(,n = 1320),P 0.0001,存活率,34%,CIBIS II,研究结论,Internal used only,26,26,26,26,心功能不全比索洛尔研究 III- CIBIS III,第一个验证CHF开始治疗时，先使用ACEI或先使用受体阻滞剂的安全性和疗效的临床试验,研究者发起，多中心， 随机，开放，平行对照临床研究 入选了1,010名患(NYHA II + III) 10/200205/2005,平均随访：1.22 0.42 年,Circulation. 2005;112:2426-2435.,在死亡率/住院率联合终点方面 先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435,心功能不全比索洛尔研究 III- CIBIS III,比索洛尔显著降低轻中度CHF患者猝死率,在心力衰竭早期， 与先用依那普利相比， 先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,比索洛尔,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,随访月,百分率(%),安慰剂组 p = 0.0062 (校正后) p = 0.00009 (原始数据),美托洛尔组,危险性降低= 34%,MERIT-HF 试验,总死亡率,COPERNICUS试验,Months,0,3,6,9,18,15,12,21,50,80,70,60,90,100,Survival (%),Months,0,3,6,9,18,15,12,21,0,60,40,20,80,100,Event-free survival (%),All-cause mortality and hospitalization for any reason,35% relative risk reduction,(95% CI 19,48%),P=0.00013,P=0.0014 adjusted for,interim analysis,24% relative risk reduction,(95% CI 13,33%),P0.001,Placebo,Carvedilol,Packer et al. N Engl J Med.2001;344:1651-8,0,250,随访（月）,死亡率 (%