lson病的诊断治疗.ppt

以肝病就诊的 Wilson病的诊断 Wilson 病 Wilson病（ WD） ：又名肝豆状核变性 是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一 常染色体隐性遗传，致病基因定位于13q14.3 , 由于ATP7B基因变异致肝细胞内铜沉积，并最 终溢出到肝外组织如脑、角膜、肾脏以及皮肤 关节等部位 细胞水平铜超载,不可逆性损伤细胞骨架蛋白等 致使细胞凋亡，出现相应临床症状 十二指肠,空肠 Simplified scheme of copper distribution in the body Physiol Rev 87: 10111046, 2007 2-3mg/d DMT1Ctr1 白蛋 白 Model of the proposed pathway and proteins relevant to copper metabolism in the human hepatocyte Annu. Rev. Neurosci. 2007. 30:31737 血清游离铜增加 24小时尿铜增加 铜在全身各器官沉积 血铜蓝蛋白降低 各种临床表现 临床表现（1） 肝脏损害的症状： 食欲低下、腹胀、黄疸、腹水、下肢浮肿 、出血、食道静脉曲张 神经系统以基底神经节损害体征为主： 舞蹈症、手足徐动症、小脑性共济失调， 面部表情呆滞、瞬目减少、张口流涎、言 语呐吃、吞咽困难 临床表现（2） 精神症状：精神分裂症、记忆力衰退、智 力下降、操作认知功能障碍； 眼：K-F环，葵花状白内障（少见）； 血液系统：血小板减少和白血球减少、自 发性血管内溶血（15%）； 肾： 蛋白尿、糖尿、低血钾和肾小管酸中 毒，肾功能不全 骨骼肌肉：关节痛、关节炎、骨质软化， 佝偻病、肌肉无力及萎缩 临床分期 期（肝铜蓄积期）：出生-5岁，无症状 期（肝铜释放期）：5-10岁 期（急性肝损害期）：肝功异常及症状 期（脑铜蓄积期）：各种神经精神症状 （锥体外系为主） 期（终末期） 未合理治疗或治疗无缓解 肝脏脏受累首发发常见见 50%-80% 上海儿科医院19902006年WD就诊原因分析 就诊原因例数n=97构成比（%） 肝病7274.2 无症状23 有症状49 精神神经症状1515.5 血尿33.1 急性溶血33.1 皮疹22.1 关节痛11.0 突眼、多汗11.0 中华肝脏病杂志，2008 男60例；女37例；年龄：3.217.9岁 上海儿科医院19902006年WD临床表现分析 临床表现例数(检查数)构成比(%) 肝脏异常97100 精神神经异常4445.4 K-F环+63（95）66.3 铜蓝蛋白91（94）96.8 铜蓝蛋白正常3（94）3.2 24h尿铜定量100ug25(37)67.6 24h尿铜定量40ug36(37)97.3 中华肝脏病杂志，2008 典型WD的诊断 典型三联症：肝病、神经系统异常、K-F环阳性 实验室检查：血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜、肝 功能异常 B超：散布不规则短棒及条索状强回声、脾大 神经电生理：脑电图、多种诱发电位异常 骨X线检查：骨质疏松、退行性变、病理性骨折 头颅CT：脑室、脑沟扩大，脑实质密度改变 头颅MRI： 灰白质损害（T1低信号，T2高信号） 脑灰质、白质及局灶性萎缩 基因序列检测 头颅CT及MRI表现 诊断的挑战 无症状或疾病早期患者（无典型神经系统 表现、不伴角膜K-F环） 部分血清铜蓝蛋白正常者 婴幼儿 急性肝功能衰竭时 以肝病症状首发表现-诊断指标 铜代谢指标 血清铜代谢指标：铜蓝蛋白、血清铜、血清非 结合铜、同位素铜结合试验 尿液铜代谢指标：24h尿铜定量、青霉胺激发 24h尿铜、晨尿铜锌比值 肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色 基因检测：ATP7B基因突变 重要铜代谢指标-铜蓝蛋白 主要有肝脏合成的急性相蛋白 正常值的年龄区别 6月以内的小婴儿生理量很低0.2g/L 6月龄之后快速上升 23岁小孩往往比成人水平高，大约0.3-0.5g/L WD患者一般以25ug/dL有意义。 离子铜在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤积以及铜 摄入过多者中上升 离子铜水平在调整药物剂量中的价值优于诊断 治疗后100ug有诊断意义 WD杂合子往往在正常和100ug尿铜 与食物等因素相关， 以100ug为标准:有16-23% WD患者（儿童50%）阴 性 英国学者以25umol即1600ug为阳性 英国学者31例WD激发实验阳性29例（ 93.5%），且24小时尿铜阴性者激发后都阳 性；而对照组60例阳性4例，假阳性率仅 6.7% 青霉胺激发试验可以提高尿铜的阳性率， 值得推广 Hepatology,1992,15:609- 615 重要铜代谢指标-晨尿Cu/Zn比值 在24h尿铜定量基础上的较为简便的标本留 取方法 铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓 缩所带来的尿铜检测值的波动 锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响 晨尿Cu/Zn比值与24h尿铜两者有良好的相 关性 晨尿Cu/Zn比值与24h尿铜的相关性 比较 （r=0.758,P250ug，杂合子50-250ug，长期胆汁瘀 积，铜中毒者中铜干重可升高 肝实质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高 ；而且需要标本量高至少0.2-0.3克肝穿标本，即 1cm以上标本提供相关分析 铜在肝内的分布不均匀，波动范围很大。结节性 硬化患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富含铜 ，所以采样误差大，使得结果不可信 早期肝穿病理缺乏特异性改变，铜特异染色只有 在大量堆积时才阳性，而且很容易出现假阳性 10X20,光镜，红氨酸染色 几个重要的铜代谢指标- 10X40,光镜，红氨酸染色 基因诊断 WD基因诊断的阳性率70%-80% 常基因隐性遗传，ATP7B基因突变 中国人ATP7B基因位点的突变8、13、12号 外显子 ATP7B基因突变位点筛查 急性肝功能衰竭时WD的诊断指标 指标WD组 n=16 非WD组 n=124 P值敏感度 (%) 特异性 (%) ROC下 面积 比浊法Cp18.722.90.221840.6 氧化酶Cp22.730.90.0256630.7 AKP/TB （4） 0.520.10.00194960.98 AST/ALT （2.2） 7.51.00.00194860.98 AKP/TB+A ST/ALT 100100 Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174 急性肝功能衰竭时WD的诊断 铜蓝蛋白不能作为WD的诊断指标 有用的诊断指标 碱性磷酸酶和总胆红素比值4 AST/ALT2.2 有一定鉴别诊断意义 血红蛋白值 血清铜 两组有显著性差异（P0.001） Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174 WD诊断评分表 检查项目评分得分 K-F环+2 神经精神表现+2 Coombs(-)溶贫+1 24h尿铜12倍1 2倍2 正常者激发 5倍2 肝铜含量250ug(干重)2 肝铜染色+1 铜蓝蛋白0.10.21 0.12 基因突变双链突变4 单一突变1 Liver International,2003,23:139-142 注意与其他肝病的鉴别 自身免疫性肝炎 非酒精性脂肪肝 药物性肝病 原发性胆汁性肝硬化 治疗 低铜饮食：蕈类、坚果类、巧克力、虾、 贝类等海产品，含铁量高的蔬菜如菠菜 铜螯合剂：曲恩汀（首选2007）、青霉胺