抗血小板药物抵抗研究现状.ppt

抗血小板药物抵抗研究现状 白求恩国际和平医院心血管内科 赵玉英 Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm 替格瑞洛替格瑞洛 普拉格雷普拉格雷 阿司匹林 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷 FDAFDA批准的口服抗血小板药物批准的口服抗血小板药物 1988年FDA批准 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险 1991年FDA批准 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜 1998年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 2001年中国上市，ACS常用药物之一 2009年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 快速起效，更强血小板抑制 2011年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 快速起效，更强血小板抑制，主要 出血与氯吡格雷相当 l抗血小板药物抵抗的定义 l抗血小板药物抵抗的临床意义 l抗血小板药物抵抗的实验室检查方法 l抗血小板药物抵抗的可能机制 l抗血小板药物抵抗的处理策略 抗血小板药物抵抗现象的定义 抗血小板药物抵抗常见于 阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR) 临床抗血小板药物抵抗 抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症 即使在双联抗血小板治疗的情况下冠心病患者血栓形成事件（包括支架内血栓 ） 发生率仍高达10% 实验室抗血小板药物抵抗 抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制 实验室定义者倾向于同时有临床抵抗 定义与发生率 l目前对AR和CR均没有统一的诊断标准. l一般认为AA诱导的血小板聚集率20%也就 是抑制率30%则为正常反 应。 lGurbel等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 mol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小 板聚集率的差值50%)。 l l l治疗期间高血小板反应性 l high on-treatment platelet reactivity HTPR l1 血管舒张刺激磷蛋白磷酸化（VASP-P）检测显示血小 板活性指数（PRI）； l2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y12）检测P2Y12反应 单位PRU0； l3 mol/L PLADP ； l血栓弹力图 对氯吡格雷反应性的检测 l血小板抑制率评价标准： l20%为无作用， l20%50%为反应不良 l50%75%为有效 l75%为显效 CR发生率 lCR的发生率波动于4.2%31%。各家报道 不尽一致，可能与下列因素有关： l(1)缺乏公认的统一标准； l(2)判定标准及研究样本的不同； l(3)血小板PLT聚集的检测方法不同； l(4)患者本身存在导致血小板反应基线值增 大的因素。 血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性 5M ADP-诱导诱导 的血小板聚集率 (%) -20-10,011,2031,4051,6071,8091,100 患者数 低反应者缺血性 事件率更高? 高反应者出血 风险更高? Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651 80% 血小板反应多样性血小板反应多样性 ( (Variability Of Variability Of PlateletPlatelet Response Response VPR) VPR)：不同患者对同一种抗：不同患者对同一种抗 血小板药物所产生的不同抗血小板效应血小板药物所产生的不同抗血小板效应 抗血小板药物抵抗的实验室依据 人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异 Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13 最新临床研究：对最新临床研究：对STEMISTEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后 均存在高比例均存在高比例VPRVPR 为一项前瞻性、单中心、单盲研究，为一项前瞻性、单中心、单盲研究，5555例例STEMISTEMI患者行直接患者行直接PCIPCI治疗，随机分为普拉治疗，随机分为普拉 格雷组格雷组(60mg/10mg)(60mg/10mg)和替格瑞洛组和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)(180mg/90mgbid)，随访，随访5 5天，分别在随机时及随天，分别在随机时及随 机后机后1,2,6,24h1,2,6,24h以及以及5d5d时检查血小板活性。时检查血小板活性。 AlexopoulosAlexopoulos D, D, XanthopoulouXanthopoulou I, I, GkizasGkizas V, et al. Circ V, et al. Circ CardiovascCardiovasc IntervInterv. . 2012;5(6):797-804.2012;5(6):797-804. 208PRU208PRU ( (事后分析的临界值事后分析的临界值) ) 230PRU230PRU ( (研究设计中的临界值研究设计中的临界值) ) 采用采用VerifyNowVerifyNow分析法检测分析法检测 接受治疗后接受治疗后2h2h ( (临界值临界值208PRU):208PRU): 替格瑞洛组替格瑞洛组46.2%46.2%出出 现血小板低反应现血小板低反应 普拉格雷组普拉格雷组34.6%34.6%出出 现血小板低反应现血小板低反应 替格瑞洛与普拉格雷在替格瑞洛与普拉格雷在 ACSACS患者中存在患者中存在 起效延迟及个体间差异起效延迟及个体间差异 PRU=P2YPRU=P2Y12 12反应单位 反应单位 RAPIDRAPID研究：研究： 替格瑞洛或普拉格雷替格瑞洛或普拉格雷LDLD后后2 2小时仅半数小时仅半数STEMISTEMI患者达有效血小板抑制，大患者达有效血小板抑制，大 多数患者需至少多数患者需至少4 4小时小时 普拉格雷与替格瑞洛普拉格雷与替格瑞洛LDLD后后2 2小时：小时： 残留血小板反应残留血小板反应无显著差异无显著差异 高残留血小板反应高残留血小板反应 (PRU(PRU值值 240)240)的发生率为替格瑞洛的发生率为替格瑞洛60%60% vs.vs.普拉格雷普拉格雷44%44% Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am J Am CollColl CardiolCardiol. . 2013;61(15):1601-6.2013;61(15):1601-6. 44%44% 60%60% p=0.258p=0.258 患者达到患者达到PRUPRU值值奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑 Drug Safety 2006,29:769-784 Siller-Matula JM等发现奥美拉唑对氯吡格雷抑制血 小板的减效作用并未出现在使用埃索美拉唑及泮托 拉唑的患者上（Am Heart J. 2009 Jan;157:148）。 抗血小板药物抵抗与基因多态性 COX-1 GPGPIIbIIb-IIIIIIa a 信号传导通路信号传导通路 TXA2TXA2 阿司匹林阿司匹林 AAAA COX-2 CYP2C19 3A4 氯吡格雷氯吡格雷代谢产物代谢产物 n研究靶点多 n多为单基因研究 n目前仍无确切证据 ADP受体 P2Y12 ADP受体 P2Y1 我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比 l l 我国汉族人中约我国汉族人中约1414的人群属的人群属CYP2C19CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的慢代谢者，这部分人体内的 活性氯吡格雷生成速率缓慢活性氯吡格雷生成速率缓慢 l l 其中纯合子其中纯合子 * *2/*22/*2比例为比例为9.0%9.0% Xie HG. Life Sci 2000;66:175181 N=573N=573 Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168- 71. 血小板功能测定和基因检测血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研 DESDES术后支架血栓在亚洲和西方人中的差异术后支架血栓在亚洲和西方人中的差异 使用第一代使用第一代DESDES：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生 率相似，较西方注册研究的数据低。率相似，较西方注册研究的数据低。 本幻灯片本幻灯片( (略微修改略微修改) ) 由由Dr. Dr. Young-Hung Young-Hung JeongJeong提供提供. . 随访（年）随访（年） 发生率发生率(%)(%) 伯尔尼伯尔尼/ /鹿特丹鹿特丹 注册研究注册研究 j-Cypherj-Cypher ( (日本注册研究日本注册研究) ) AMC AMC ( (韩国中心注册研究韩国中心注册研究) ) 0 0 1 1 3 3 0.00.0 1 1 2 2 3 3 5 5 4 4 2 2 1.7%1.7% 2.3%2.3% 2.2.9 9% 0.5%0.5%0.6%0.6% 0.0.5 5% 0.0.8 8% 1.01.0% 0.0.7 7% 1.21.2% RCTsRCTs ARCTIC-GENE 基因型与氯吡格雷抵抗 快代谢型 n=935（% ） 慢代谢型 n=459（% ） 正常69.1%40.3 抵抗30.959.7 调整治疗后氯吡格雷抵抗的发生率 快代谢型 n=935（%） 慢代谢型 n=459（%） At PCI30.9%40.3 PCI后14-30天9.722.7 最后随访改为普拉格雷 8.1% 11.5% 亚洲悖论 l由于亚洲人血小板低反应比例与临床结局 之间存在显著差异，因此提出东亚悖论概 念 氯吡格雷反应多态性机制探讨：氯吡格雷反应多态性机制探讨： 已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注 已知的遗传和非遗传因素已知的遗传和非遗传因素仅解释了氯吡格雷反应多态性机制中的一小部分仅解释了氯吡格雷反应多态性机制中的一小部分( (11.5%11.5%) ) ； CYP2C19CYP2C19基因多态性基因多态性的影响的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%5.2%，对于治疗后，对于治疗后 高残留血小板聚集的检测敏感性仅高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%45.1%，特异性，特异性75%75%。 Hochholzer W, Trenk D, Fromm MFHochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am , et al. J Am CollColl CardiolCardiol. 2010;55(22):2427-34 2010;55(22):2427-34. 根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素 四抗血小板药物抵抗的检测 常用检测方法： 血流状态检测：PFA-100 代谢产物： TXB2 ，11-脱氢TXB2 电学特性：WBA 光学特性：比浊法、VerifyNow 膜糖蛋白：流式细胞术 血小板聚集功能检测 l血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在 血栓形成过程中的主要的功能表现。 l现有的血小板聚集功能检测是在体外模拟体内状况，在全 血或富含血小板血浆中加入诱聚剂（ADP、花生四希酸、 胶原等）刺激血小板上相应的受体，诱导血小板聚集，并 对其聚集功能水平进行评价的方法。 l不同个体、不同状态（如用抗血小板药前、后及对药物的 敏感程度不同），血小板反应出不同的聚集功能状态。 l因此该项检测结果可以反映血小板总体功能状态，并可以 直接用于评价患者使用抗血小板药物后药效情况 血小板变形 纤维蛋白原受 体(b/a) 血小板血栓 血小板聚集原理 诱导剂 (ADP或AA) 诱导剂受体 ba FiB l该检测使用枸橼酸钠作为抗凝血剂。 激活 的血小板和包被纤维蛋白原的珠粒之间发 生凝集，沉入底部，引起标本透光率的增 加。通过检测某一时间段内血小板聚集所 致透光率的改变，即可了解血小板活性的 高低；血小板聚集拮抗剂（ 如抗血小板治 疗药物） 存在时，血小板反应单位（PRU ）值会迅速下降。 TEG是什么？ TEG 5000 血栓弹力图仪原理 l杯体震荡旋转，周期 为10秒钟 l杯盖和悬垂丝附着在 一起 l血块使杯子和盖耦合 在一起 l杯盖的运动就是反应 血块的强度 l系统将检测到信息进 行分析 TEG 是什么？ 48 常规凝血检 测 PT APTT 出凝血时间D-二聚体 FSP 血小板计数 /功能 评估凝血全貌 血液凝固过 程 启动 血小板栓子形成 纤维蛋白链形成 血凝块增多 最大血凝块 血凝块 降解 血凝块溶解 损伤修复 血凝块形 成的速度 最大血凝块 强度 血凝块稳定性 TEG 能做什么？ TEG 血小板图测试方法 50 ADP ADP FIBRIN A THROMBIN 高岭土 K 血样本 肝素管 No thrombin AA AA P1 Activator F P2 ADP agonist P3 AA agonist 枸橼酸化抗凝 Thrombin 肝素抗凝 A，AA， ADP 51 TEG 能做什么？ TEG血小板图检测药物干预后的血小板功 能 42.5% 抑制 100% 活性 CK ADP/AA A CK 基线的血小板纤维蛋白 凝块强度 (可以是CKH, K, KH 样 本) ADP/ AA 使用药物后（如Plavix ）剩余的.血小板纤维蛋 白凝块强度 A体现纤维 蛋白的功能 抗血小板药物抵抗的应对策略 ARAR CRCR 去除外因 替代治疗 加大剂量(负荷量、维持量) 三联治疗(加用西洛他唑等) 其他抗血小板药(西洛他唑, 普拉格雷等) 抗凝治疗(LMWH等） 强化治疗 增强服药依从性 停用拮抗药物(布洛芬、PPI等) 戒烟、消炎、控制血糖等 总体思路： P=0.041 P=0.56 N=129 N=126 PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg Circulation 2005; 111: 2099 - 2106 增加氯吡格雷负荷量：ARMYDA-2研究 抗血小板药物抵抗的应对策略 30天MACE减少而血肿未增加 氯吡格雷 600mg PCI Day0 氯吡格雷 75mg/d 氯吡格雷 150mg/d N=29 Day30 N=31 成功 随机化 2h 血小板功能测定：光学比浊法及VerifyNow Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. 增加氯吡格雷维持量：ISAR-CHOICE-2研究 抗血小板药物抵抗的应对策略 150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强 ADP诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位 (VerifyNow) Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. ISAR-CHOICE-2结果： 抗血小板药物抵抗的应对策略 三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑 双联三联三联双联 降低P2Y12反应单位增加血小板抑制率 p=0.011 (%) Han YL. TCT 2007 抗血小板药物抵抗的应对策略 三联抗血小板：1年主要终点事件（减少） Lee SW. Am J Cardiol. 2005 ;95(7):859-62 P=0.61 BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究 抗血小板药物抵抗的应对策略 替代治疗：氯吡格雷 西洛他唑（无差别） 经CYP3A4代谢 起效较氯吡格雷快 抗血小板作用 是氯吡格雷的10倍 ACC2005 抗血小板药物抵抗的应对策略 替代治疗：普拉格雷 抗血小板药物抵抗的应对策略 替代治疗：普拉格雷（TIMI44） 与氯吡格雷600mg负荷剂量相 比，普拉格雷60mg有更强的 血小板抑制能力 CVD/MI/CVA Major Bleeding HR 0.80 (0.69-0.93) p=0.003 HR 0.81 (0.72-0.90) p=0.0001 HR 0.82 (0.69-0.97) p=0.02 HR 1.37 (0.95-1.99) p=0.09 HR 1.27 (0.99-1.63) p=0.06 HR 1.19 (0.83-1.72) p=0.34 N=12844N=6461N=5743 CLOPIDOGREL PRASUGREL 普拉格雷优于氯吡格雷且更安全 TIMI38 抗血小板药物抵抗的应对策略 替代治疗：替格瑞洛（PLATO） 可逆的P2Y12 受体拮抗剂 无需P450转换 直接发挥作用 抗血小板药物抵抗的应对策略 替代治疗：替格瑞洛（PLATO） 30天及1年的一级终点事件累积发病率 l 结果发现，VASP组患者无一例发生MACE事件 ，而对照组发生8例（10，2例心血管死亡，4 例支架内血栓，2例TVR，P=0.007）。VASP组 患者有3例发生轻微出血事件，而对照组有4例（ P=1.0），两组无一例发生严重出血事件。 l通过检测血管舒张剂刺激磷蛋白（VASP）指导 PCI术前负荷量氯吡格雷的应用安全、有效，能 够显著降低术后主要心血管事件！ l该试验阴性的可能原因有许多，包括 l纳入人群为低危患者 l心血管事件发生率低 l高剂量组的血小板活性抑制仍欠缺 l以及标准剂量组血小板活性高达40。 l另一个潜在的原因是，HTPR可能在PCI术 后本身就不能被高剂量氯吡格雷抑制 lGRAVITAS试验的事后归因分析显示，PCI 术后12-24小时血小板活性208 PRU与较 低的心血管事件发生率相关. 血小板反应与临床结局：相关性尚不明确血小板反应与临床结局：相关性尚不明确 新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关无明确相关 性性，通过检测结果调整治疗的策略并通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势无显著优势 研究研究设计设计研究结论结论 TRILOGY ACS亚 组研究1 （2012） 普拉格雷 vs 氯氯吡格雷， VerifyNow检测检测 ACS患者基线线 及治疗疗后血小板功能 未发现发现 血小板反应应与临临床终终 点的发发生存在相关性 SCAAR亚组研究2 （2011） VerifyNow、VASP两种方法检测 明确出现支架内血栓(STh)和心梗 (MI)患者血小板反应性 对于PCI术后发生STh/MI事件者， 血小板功能检测结果与结局无明 确相关性 ARCTIC研究3 （2012） 调控治疗组vs常规治疗组 调控治疗组支架置入前后检测血 小板活性，并据此调整抗血小板 药物或剂量 支架置入前后通过血小板功能检 测调整治疗的策略并未改善患者 临床结局 1. 1. GurbelGurbel PA, PA, ErlingeErlinge D, D, OhmanOhman EM, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94. EM, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94. 2. 2. VarenhorstVarenhorst C, C, KoulKoul S, S, ErlingeErlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71. D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71. 3. 3. Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9. 药代药代/ /药效学与最新临床研究的不一致，药效学与最新临床研究的不一致， 源自临床实际中源自临床实际中ACSACS患者特有的病理状态患者特有的病理状态 van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64.2011;108(5):658-64. Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830-Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830- 3. 3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am J Am CollColl CardiolCardiol. . 2013;61(15):1601-6.2013;61(15):1601-6. 药代药代/ /药效学分析药效学分析最新最新2 2项临床研究项临床研究 ACSACS 健康志愿者或健康志愿者或 稳定性稳定性CADCAD 血小板体积与数量差异：血小板体积与数量差异： 平均血小板体积平均血小板体积 （潜在促血栓形成活性高潜在促血栓形成活性高） 血小板数量血小板数量 （可能为血栓形成前状态可能为血栓形成前状态） 病变斑块形态与组成复杂：病变斑块形态与组成复杂： 斑块数量斑块数量/ /人人 非钙化斑块非钙化斑块 斑块面积斑块面积 坏死核心区域面积坏死核心区域面积 薄纤维帽粥样斑块数量薄纤维帽粥样斑块数量 （斑块负荷及易损性高斑块负荷及易损性高） 药物吸收减少或作用延迟：药物吸收减少或作用延迟： 血流动力学紊乱血流动力学紊乱 全身血管收缩全身血管收缩 肾上腺素激活肾上腺素激活 呕吐风险呕吐风险 年龄年龄 体重体重 肝肾等合并症肝肾等合并症 多种药物联合使