基于结构的药物分子设计.ppt

基于结构的药物分子设计,一、概况 二、药物设计的理论基础 三、已知受体结构的药物设计 四、未知受体结构的药物设计 五、药物设计与组合化学的关系 六、展望,药物研发的平均周期,先导化合物 及其优化,随机筛选 1000020000个 化合物,药物候选物,临床前研究,临床研究,市场,理论计算、分子模拟 计算机辅助药物设计,23年,23年,23年,23年,34年,平均1012年，耗资2.0亿3.5亿美元,国际制药工业产值,2001年全球处方药总产值 = 3080亿美元 5 年平均增长率 = 14%,产值预计增长速度,增长将会继续 下个二十年将以类似的速度增长 老龄化人口 慢性疾病将会更多 (如心脏病，糖尿病，关节炎，骨质疏松，老年性慢性支气管炎) 新药的不断出现 需要开发特别是适用于长期使用的更有效、更安全的药物 未满足的医疗需要,国外大公司的研发投入,*note: merck co. total revenue is $40 billion which includes sales from its merck-medco pbm division.,（十亿美元）,（2000年）,创新的力量,不断发现及商品化更新更好的药是制药业的动力和源泉 扩大“老”市场 关节炎类疾病/消炎止痛 : celebrex ($2.6 bn), vioxx ($2.2 bn) 糖尿病: glucophage ($1.2 bn) 消炎: augmentin ($1.7bn), cipro ($1.6 bn) 创造新市场 伟哥 : viagra ($1 bn) 治疗骨质疏松 : fosamax ($1 bn) 妇女保健: premarin ($1.2 bn),药物研发突飞猛进,研发中的药物,解决问题的出路是尽快提高我国药物设计的水平,我国制药工业的规模 居于世界前列,我国创制新药的能力 十分有限,国内现状：挑战和机遇,医药工业的总产值只占世界医药市场总销售额的35 生产药物的98都是仿制的 药品专利法的实施及进入wto对仿制的限制将越来越严 研发资金投入严重不足 拥有与国际上相近的人才和技术 低成本、低消耗、大市场 必须改变药业投资的旧观念 从仿制为主到高科技带动下的研发创新为主 把握机遇，创制我国自己的新药并进入国际市场,后基因组时代药物研发策略的重大变化,尝试法 万分之一到十万分之一的成功率 低效率 高副作用 8 - 12 年推向市场 少于500 个药物作用靶标 需5亿美元作用才能投入市场,针对基因与蛋白质的药物设计 计算机辅助方法 高成功率 6- 8年推向市场 将有5,000 - 10,000 药物作用靶标 降低费用40左右,2000,后基因组时代,药物开发的一般过程,先导化合物的产生 先导化合物的优化 活性测定 临床前研究 临床研究 药物 10-12 年的时间,药物靶标发现,药物设计的分类,1、已知受体三维结构的情形 根据受体结构寻找新类型的先导化合物 受体与已知化合物作用研究，先导物的优化 复合物晶体结构 探针搜索法 自由能微扰计算 2、未知受体三维结构的情形 系列化合物的定量构效关系研究 药效团模型,基于结构的药物分子设计,一、概况 二、药物设计的理论基础 三、已知受体结构的药物设计 四、未知受体结构的药物设计 五、药物设计与组合化学的关系 六、展望,药物设计的理论基础,药物与受体作用的锁-钥模型 刚性作用，诱导契合 实验方法：x-射线晶体学，nmr，cd，荧光，微量量热法，等 基于药物作用机制的设计 刚刚开始,two key issues in lock-key model,how to dock the drug molecule to its target different docking algorithms rigid docking: rotation & translation soft docking how to calculate the binding free energy,problems in molecular recognition,attractions when they are far away conformational changes and induced fit energetic terms desolvation dipole-dipole, orbital.,分子识别与分子对接,分子识别的作用基础-分子间弱相互作用 van der waals interaction h-bonds electrostatic dipole-dipole orbital-orbital solvent effect . 分子识别的广泛存在性 生物大分子的相互作用，信号传导，生物调控 材料组装 超分子 催化剂设计.,分子对接计算,一、刚体对接 旋转+平移， 6个自由度,1. 已知作用位点及一组距离限制 距离几何算法 monte-carlo 模拟退火 对接初始位置确定 三个随机数：（1）哪个自由度变 （2）变化步长（平移2埃，旋转45度） （3）是否接受变化 edock = k(ri)(ri - r0)2 k(ri) = 500 ri1.5埃,c,a,b,6r,r,2. 未知作用位点 形状互补 表面模式互补 表面最小二乘拟合 computer-vision mehtod,3. 打分标准 几何匹配好坏 结合能 结合面分析 对于蛋白质-蛋白质（如抗原-抗体，酶-蛋白抑制剂） interface area 1500埃2， hydrogen bonds: 813 pairs packing density: similar to protein core,二、柔性对接 1. soft docking 表面平滑处理，允许原子相互穿透 2. 配体构象变化 受体-多肽体系，受体诱导多肽构象变化 3. 受体构象变化 侧链构象， 主链 4. 受体+配体构象变化 induced-fit,常用的对接程序 dock4.0, dock5.0 autodock flex ft-dock gramm .,references for docking 1. curr. opin. struc. biol. 1993, 3:265-269 2. protein engineering 1994, 7:39-46 molecular surface recognition by a computer vision-based technique 3. j. mol. biol. 1992, 225:849-858 docking by least-squares fitting of molecular surface patterns,score: a new empirical method for estimating the binding affinity of a protein-ligand complex,renxiao wang, liang liu, luhua lai, and youqi tang institute of physical chemistry, peking university j.mol.model. 1998, 4, 379-394.,why to predict binding affinity?,database search,de novo method,manually design,rank the candidates,synthesis & bioassay,it is the central issue in structure-based drug design.,energetics of the binding process dissecting the binding free energy into components,interaction energy between ligand and protein (enthalpic) overall loss in entropy due to association (entropic) hydrophobic effect (entropic) entropy loss due to rotational constraints (entropic) changes in conformational energy upon binding (enthalpic),=,+,+,+,protein-ligand interactions,electrostatic interaction coordinate bonding with metal ion van der waals interaction hydrogen bonding,kinteraction = k1ksb + k2kib+ k3kvc + k4kvb + k5khb,score equation,taking account for vdw interaction, hydrogen bonding, hydrophobic interaction, deformation entropy loss and metal-bonding upon protein-ligand binding process.,correlation between the calculated pkd values and the experimental values of 170 protein-ligand complexes,atomic binding score the overall binding affinity can be decomposed into the contribution of individual atoms.,aloha!,xlogp: a new atom-addition method for calculating partition coefficients,renxiao wang, ying fu, and luhua lai institute of physical chemistry, peking university j.chem.inf.comput.sci. 1997, 37, 615-621,using 80 atom types (c, h, o, n, s, p, halogens) and 5 correction factors,correlation between the calculated logp values and the experimental values of 1831 organic compounds,molecular lipophilicity potential (mlp) of melatonin,高通量虚拟筛选策略,已知靶蛋白质的结构,化合物数据库300万 acd-3d, 化学试剂数据库csd, 小分子晶体结构数据库 nci-3d, mddr, 已报导过的药用化合物数据库 ca，化学文摘中的化合物 天然产物及中草药数据库,高通量并行计算方法,计算机虚拟筛选策略,靶蛋白,先导化合物,先导化合物,小分子库,预测无抑制活性,预测无抑制活性,常用的计算机虚拟筛选策略,反向数据库筛选,文献阅读及讨论要求,murray, c.w., baxter, c.a., frenkel, a.d., the sensitivity of the results of molecular docking to induced fit effects: application to thr