《激素类药物》PPT课件-2.ppt

知识回顾 一、甾体雌激素：雌二醇 二、非甾体雌激素：已烯雌酚 三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬 四、雄性激素：丙酸睾酮 五、蛋白质同化激素：司坦唑醇 六、抗雄激素：氟他胺 四、孕激素 n孕激素与雌激素共同维 持女性生殖周期及女性 生理特征。 n天然来源的孕激素：黄 体酮及17a-羟基黄体酮 。 月经周期与激素变化 红色为孕激素；兰色为雌激素 药理作用 n主要用于保护妊娠； n与雌激素配伍用作口服避孕药； n用于雌激素替补治疗（作为抵消 副作用的用药）。 n1903年，发现将受孕后的黄体移去 ，导致妊娠中止： 有维持妊娠的作用； n1914年，揭示黄体能抑制动物排卵 天然的避孕药。 发展概况 n1934年若干研究组从孕妇尿中分 离出黄体酮； n1年后确定化学结构（4-3-酮的 C-21-甾体）； n1937年，揭示纯净的黄体酮能 单独维持动物的妊娠。 n除生殖系统外，黄体酮还是体 内生物合成皮质激素、雄激素 和雌激素的前体。 （一）黄体酮 n排卵后，破裂的卵泡组织形成黄体， 黄体产生黄体酮； n黄体酮和17a-羟基黄体酮口服无效； 1、结构 2、黄体酮的结构改造 n孕酮类化合物失活 的主要途径 6位羟基化 16、17位氧化 3、20二酮被还原 成二醇 n在睾酮的17位引 入乙炔基，得到第 一个口服有效的炔 孕酮（妊娠素）； （1）口服孕激素 n口服活性比黄体酮强15倍； n保留1/10睾酮的雄性激素活性。 n19-去甲基，得炔诺酮，口服活性比妊娠 素强5倍； n雄性激素活性仅为睾酮的120，治疗量 少有男性化副作用 。 结构特点 n19去甲基雄甾烷 -将乙炔基做为为取代基 -A环保持4-3-酮的结构特征 n19去甲基孕甾烷 -将乙炔基做为为母核的一部分 n雌甾烷烷 19无甲基 n17a-羟基黄体酮： 乙酰化后，口服活性增加，为炔诺酮的 1/100； 己酰化后，为长效孕激素，其油剂注射一 次延效1月 。 n在17-乙酰氧基黄体酮的基础上 -在C6引入甲基，得到强效口服孕激素 ，活性是炔诺酮的20倍。 （2）强效口服孕激素 醋酸甲羟孕酮 C6引入甲基，6、7位引入双键， 活性是炔诺酮的12倍。 醋酸甲地孕酮 C6引入氯原子，6、7位引入双键 ，活性是炔诺酮的50倍。 醋酸氯地孕酮 孕激素活性强： 6位取代基占有a位（热 力学稳定结构），氧化代谢速度减慢。 醋酸甲羟孕酮 化学名：6a-甲基-17a-羟基孕甾-4-烯-3， 20-二酮醋酸酯；安宫黄体酮。 结构与命名： （二）代表药 作用与用途 n先兆流产，习惯性流 产、痛经、闭经等； n晚期乳腺癌，子宫内 膜癌，前列腺癌和肾 癌，与化疗药合用， 可增加疗效。 （三）孕激素的构效关系 五、甾体避孕药 n抗排卵避孕药； n改变宫颈粘液的理化性状的避孕药； n影响孕卵在输卵管中运行的避孕药； n抗着床及抗早孕避孕药。 按药理作用分类： 按剂型和给药方式： n复合避孕药 n单纯孕激素避孕药 n事后避孕药 n1956年，Pincus首次用19-去甲基 雄甾烷的衍生物异炔诺酮作为口 服甾体避孕药并进行临床试验获得 成功。 n合成中常混有少量炔雌醇甲醚，纯度 升高时药效下降。 n孕激素中加入少量雌激素复合避孕 药（大多甾体口服避孕药为复合物） 。 左炔诺孕酮 Levonorgestrel 化学名：D-（）17-乙炔基-17-羟基-18 -甲基雌甾-4-烯-3-酮。 （一）结构与命名： nA环保持着4-3-酮特征； nC-18引入甲基使孕激素活性增加；血浆 清除率明显比炔诺酮慢。 n取代基差异使其构型变化（不是产生新 的手性中心） （二）化学结构特点 n药用为左旋体，右旋体无效。 n炔诺酮是第一个上市的19去甲基的甾 体孕激素； n左炔诺孕酮是在炔诺酮的基础上发展 起来的。 n相同：能抑制排卵；有雄性激素作用； n优点：口服后吸收完全，生物利用度和 孕激素活性大，抗雌激素活性增加； n总体评价：药效、药代方面比炔诺酮有 更多优点及更小的副作用，使用广泛。 （三）与炔诺酮比较： （四）合成 麦克尔加成 路线1： 路线2： oppenauer 六、抗孕激素 n化学名：11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基- 17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 米非司酮 Mifepristone （一）结构与命名： 1982年法 国上市 （二）结构特征 n以炔诺酮为先导化合物经修饰后得到， 在三个位置上进行了修饰： n在C-11位增加二甲氨基苯基； nC-17a位由丙炔基代替传统的乙炔基； n引入了9。 由孕激素 变为抗孕 激素 保持口服 活性、更 稳定 共轭：长效 、血药峰值 与剂量无关 。 激素、合成激动剂、激素拮抗剂 A A D D n孕激素拮抗剂，竞争性地作用于 PR和GR受体（同源性），具有抗 孕激素和抗皮质激素的作用； 与孕激素受体的亲和力比黄体酮高 5倍； 不影响垂体-下丘脑的分泌调节。 （三）作用机制 激素未 与受体 结合 激素 与受 体结 合后 抗孕激 素与受 体结合 （四）用途 n妊娠早期使用可诱发流产； n抗早孕时与前列腺素类药合用 ，早孕妇女可获得90%-95%的完 全流产率。 息隐（米索前列醇+米非司酮） 可用于停经49天内的早期妊娠 n用法用量：首次晚上服用一片米非司酮片 ，第二天早、晚上各服用一片米非司酮片 。第三天早、晚各服用一片米非司酮片。 第四天早上服用一片米非司酮片，一个小 时之后服用三粒米索前列醇。 （五）代谢途径 （六）合成 （七）构效关系 七、肾上腺皮质激素 n肾上腺位于肾的上内侧： n髓质分泌儿茶酚胺； n皮质合成肾上腺皮质激素。 （一）概述 n早在1855年就认识到Addison氏病 与肾上腺皮质的功能有关。 n1927年Rogoff和Stewart用肾上腺 提取物静脉注射治疗，得到满意的 结果。 1、发展概况 n后来发现天然皮质激素：可的松、 氢化可的松、皮质酮、11-去氢皮 质酮及17-羟基-11-脱氧皮质酮， 生物活性较高。 n1953年又分离出醛固酮。 2、主要天然肾上腺皮质激素 结构特点 n具有孕甾烷的母核； n有4-3，20-二酮、21- 羟基、11氧(17-OH) n同时有17-OH和11-O 为为糖皮质激素 n不同时有17-OH和11- O为为盐皮质激素 n盐皮质激素：醛固酮及去氧皮质酮，调 节机体水、盐代谢和维持电解质平衡。 拮抗剂-安体舒通 n糖皮质激素：绝大多数皮质激素，与糖 、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密 切关系。 拮抗剂-米非司酮 3、分类（按生理作用特点） n治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性 疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼 疮、类风湿性关节炎、变态反应性疾病 （支气管哮喘、药物性皮炎）、感染性 疾病，休克，器官移植的排异反应，眼 科疾病及皮肤病等疾病。 4、糖皮质激素临床用途 轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状 重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应 5、糖皮质激 素不良反应 Bp 北京300多名“非典”后 遗症患者仍遭病痛折磨 n2004年，国家卫生部正式成立“非典”后 遗症专家组。 n2007年，北京市将望京医院作为治疗“非 典”后骨坏死疾病的市级定点医院。 n在册的“非典”后遗症患者大部分都得到 了政府提供的免费治疗和生活补助。 6、相对生物活性 钠潴留活力作为钠潴留活力作为盐皮质激素盐皮质激素活性大小的指标；活性大小的指标； 肝糖原沉积作用及抗炎作用作为肝糖原沉积作用及抗炎作用作为糖皮质激素糖皮质激素活活 性大小指标。性大小指标。 二者互为副作用。二者互为副作用。 （二）代表药物 1、氢化可的松 Hydrocortisone n化学名：11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3， 20-二酮。 （1）结构与命名： n在肝、肌肉及红细胞中代谢： 4，5被还原； 3-酮被还原成5-孕甾类； C-20侧链断裂形成C-19甾体。 n经葡萄糖醛酸或单硫酸酯化后从尿 及胆汁中排出 。 （2）代谢与排泄 4，5被还原 3-酮被还原 C-20侧链断裂 （3）糖皮质激素结构修饰 nC-21位 nC-1位 nC-9位 nC-16位 nC-6位 n结构修饰的目的 提高专属性 减少副作用 A、C-21位的修饰 n醋酸氢化可的松：作用时间延长、 稳定性增加； n长链脂肪酸酯，可延长作用时间； n多元酸单酯盐，可制成水溶液供注 射用。 C-21羟基酯化：前体药物 C-21酯衍生物 B、C-1位的修饰 nC1-2位脱氢：醋酸氢化泼尼松 抗炎活性增大4倍，钠潴留作用不变 、与受体的亲和力提高。 n一些强效皮质激素都采用了这一结 构修饰手段。 C、C-9位的修饰 nC-9F取代：9-氟代氢化可的松 抗炎活性作用最强（增加10倍），钠 潴留作用增加更多（50倍），外用治 疗皮肤病； n寻找只增加抗炎活性而不增加钠潴 留作用的新药成为必然趋势。 D、C-16位的修饰 n据研究，16羟基代谢物：糖皮质激 素活性保留，钠潴留作用明显降低 。 nC-9引入氟、在C-16上引入基团：消 除钠潴留作用： 引入C-16甲基：抗炎活性比可的松大 20倍、抗风湿性大30倍。 E、C-6位的修饰 nC-6位引入氟：减少C-6氧化失活 醋酸氟轻松：抗炎及钠潴留活性均 大幅增加，钠潴留活性增加得更多 ，外用治疗皮肤过敏症。 2、醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate n化学名：16-甲基-11，17，21-三羟基-9- 氟孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯。 （1）结构与命名： n糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱； n长期服用可的松、醋酸泼尼松引起水 肿的病人，改用本品先产生轻度的利 尿作用。 n口服：治疗风湿热、类风湿性关节炎 、红斑狼疮和白血病等疾病。 n外用：湿疹、皮炎等皮肤病。 （）用途 n地塞米松成酯后，亲脂性增加 -软膏渗过表皮发挥作用； nC-21三甲基醋酸酯的外用抗炎活性比氢 化可的松大 80倍。 n地塞米松磷酸钠为水溶性衍生物，作用 与地塞米松相同。静注或肌注后作用迅 速，适用于危急病人的抢救，也可作为 滴眼药液 。 nA环的4-3-酮在光催化下可转化为B环 扩环及缩环的化合物。 nB环稳定； nC环于溶液状态时能被空气氧化：升高 温度能加速氧化反应；自由基引发剂及 紫外线加速这种氧化反应；自由基抑制 剂抑制这种氧化反应。 （3）化学稳定性 nD环17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互 变成羟基醛，对于有氧和无氧的转化都很敏 感。其转化过程如下： （4）合成 （5）结构与活性的关系 小结 n孕激素：黄体酮、醋酸甲羟孕酮；6位取 代基对活性的影响； n甾体避孕药：左炔诺孕酮； n抗孕激素：米非司酮的结构特点与药效的 关系； n肾上腺皮质激素：氢化可的松、醋酸地塞 米松的结构特点，结构修饰五个方面。 练习题 1、肾上腺皮质激素为母核，分为和 两类。 2、化学名为17-甲基-17-羟羟基雄甾-4-烯烯-3-酮酮 的药药物是： A 甲睾酮酮 B 己烯烯雌酚 C 黄体酮酮 D 地塞米松 E 雌二醇 3、化学名为17 -羟羟基-19-去甲基- 17孕甾-4- 烯烯-20