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Survival analysis,Dep. of Epidemiology and Biostatistics, CPUMS 闫宇翔,生存分析简介,在临床研究中，常对各个观察对象进行随访观察，记录各个时点上事件的发生情况，以评价临床疗效。 比较不同疗法的疗效时，不仅要考虑是否有效，还要考虑从治疗开始到产生疗效的时间。 生存时间一般通过随访收集，常见的随访起点是确诊日期、治疗日期等，最明确的阳性结局是死亡、此外还有复发、致残、痊愈等。 生存分析还可适用于现场追踪研究（发病为阳性）、临床疗效试验（痊愈或显效为阳性）、动物试验（发病或死亡为阳性）等。,资料收集,起始事件 随访时间 终点事件 疾病确诊 死亡,截尾数据的处理,某研究者追踪100名病人，经治疗后的生存情况：第一年有30人死亡，第三年时有20人死亡，共有40人失访（退出观察），10人存活。试估计其生存率 法一：去掉截尾数据 法二：不去掉截尾数据 N=60 N=100 生存数 生存率 生存数 生存率 1年 30 30/60=50% 70 70/100=70% 3年 10 10/60=13% 10 10/100=10%,1 生存分析的基本概念,生存时间：病人从进入观察随访到规定的结局出现，其间所经历的这段时间。 完全数据（complete data）：从起点至死亡所经历的时间，即死者的存活时间。 删失数据（censored data）：由于失访、改变治疗方案、研究工作结束等情况，使得部分病人不能随访到底，称为删失数据。 失效事件(failure event)： 起始事件(initial event),死亡概率与死亡密度函数,死亡概率：表示一个观察对象从开始观察到t时间为止的死亡概率，它是一个随时间上升的函数： 死亡密度函数：表示具有协变量X的所有观察对象在t时刻的瞬时死亡率：,生存率与风险函数,生存函数：又称为累计生存率，简称生存率。表示具有协变量X的观察对象其生存时间T大于t时刻的概率。实际工作中，生存率是用生存时间大于t的病人数对总病人数的比例来估计。 风险函数：表示具有协变量X已生存到时间t的观察对象，每个观察对象从生存时间ttt这一非常小的区间内死亡的概率极限，即生存时间已达到t的一群观察对象在t时刻的瞬时死亡率,生存分析研究的主要内容,描述生存过程：研究生存时间的分布特点，估计生存率及平均生存时间，绘制生存曲线。从而估计出各时点的生存率及中位生存时间，也可分析其生存特点。 比较生存过程：通过生存率及其标准误对各样本的生存率进行比较，以探讨各总体生存过程是否有差别。 影响生存时间的因素分析：通过生存分析模型来探讨影响生存时间的因素，通常以生存时间和结局作为因变量而将影响它们的因素作为自变量，如年龄、性别、病理分型、治疗方式等，通过拟和模型，筛选出影响生存时间的保护因素和有害因素。,生存分析的基本方法,非参数法：不论资料是什么样的分布形式，只根据样本提供的顺序统计量对生存率进行估计，常用的方法有乘积极限法和寿命表法。 参数法：假定生存时间服从特定的参数分布，然后根据已知分布的特点对影响生存的时间进行分析，常用的方法有指数分布法、Weibull分布法、对数正态回归分析法等。 半参数法：兼有参数法和非参数法的特点，主要用于分析影响生存时间和生存率的因素，属多因素分析方法，其典型方法是Cox 模型分析法。,2 生存率的估计与生存曲线,医学研究中的生存资料分部常常不规则、不确定或未知分布，因而常用非参数法估计生存率。 根据样本含量的大小可分别选择 乘积极限法(Kaplan-Meier)：小样本时 寿命表法（life table）：大样本时,小样本资料生存率及其标准误的计算,生存率的计算：利用条件概率及概率乘法的原理来计算生存率。 （1）将生存时间由小到大排列 （2）列出生存时间t对应的死亡人数d （3）列出各时点t的期初观察人数 （4）计算条件死亡率及条件生存率 （5）计算活过t时点的生存率及其标准误,9例某癌症病人随访记录的生存时间（月）如下 3(2)，3，4(3)，4，6，7 乘积极限法估计生存率计算表 存活时 死亡 删失 期初 死亡 生存 生存率 标准误 间(年) 人数 人数 人数 概率 概率 t d c n q=d/n p=1-q S(t) SES(t) 3 2 1 9 2/9 7/9 (7/9)=0.778 0.1385 4 3 1 6 3/6 3/6 (7/9)(3/6)=0.389 0.1733 6 1 0 2 1/2 1/2 (7/9)(3/6)(1/2)=0.199 0.1663 7 1 0 1 1 0 (7/9)(3/6)(1/2)(0/1)=0 -,生存率曲线的绘制,在直角坐标系中，将各个时刻的生存率所对应的点标在图上，然后向右连成与横轴平行的阶梯形成一条生存曲线。,生存曲线的应用,直观比较不同治疗方式之间的生存过程 中位生存时间：刚好有50个体其存活期大于该时间,大样本资料的生存分析,寿命表法估计生存率计算表 术后 期内死 期内删 期初观 校正年 死亡 生存 t+1年 标准误 年数 亡人数 失人数 察人数 初人数 概率 概率 生存率 t d c n0 nc= n0-c/2 q=d/nc p=1-q S(t+1) SES(t+1) 0 68 8 233 229.0 0.2969 0.7031 0.7031 0.0302 1 61 7 157 153.5 0.3974 0.6026 0.4237 0.0332 2 38 3 89 87.5 0.4343 0.5657 0.2397 0.0293 3 16 1 48 47.5 0.3368 0.6632 0.1589 0.0254 4 8 0 31 31.0 0.2581 0.7419 0.1179 0.0226,样本例数足够多时，乘积极限法可按时间分组，就是寿命表法。t时刻的生存率为前t时刻前各时间区间生存概率的乘积。,寿命表法生存曲线,寿命表法估计的是时间区间右端点上的生存率，两点间生存率肯定有变化，但不知其变化规律如何，故用直线连接之。,3 生存曲线的比较,生存率组间比较实际上是两条或多条生存曲线的比较。 原理： Log-rank检验是以生存时间的对数为基础推倒出来的，其基本思想是实际死亡数与预期死亡数之间的比较，作卡方检验。 例：9例某癌症病人随访记录生存时间（月）如下： 手术组： 3，3，4，4，7 非手术组： 3，4，4，6 试分析两种方法对生存影响有无差别,Log-rank 检验步骤,（1）建立检验假设(H0)：两种方法治疗肝癌病人的生存率相同。 （2）将两组资料混合后统一排序： （3）分别计算各组在不同时点上的期初病例数，并分别求出两样本的合计数 （4）计算各组在时间ti上理论死亡数 （5）求各组的期望死亡人数之和 （6）计算X2 值,Log-rank 检验,初期病例数 理论死亡数 时间 病死数 处理组 对照组 合计 处理组 对照组 3 2 5 4 9 10/9 8/9 4 3 3 3 6 9/6 9/6 6 1 1 1 2 1/2 1/2 7 1 1 0 1 1 0 合计 7 5 4 4.1(T1) 2.9(T2) X2 =(4-4.1)/4.1+(3-2.9)/2.9=0.0034，P0.05,4 COX比例风险模型,生存分析资料，尤其是医学临床随访资料具有一定的特殊性，主要表现在生存时间的分布种类繁多且难以确定，存在截尾数据，需要考虑多个协变量的影响。 生存分析的主要目的在于研究协变量X与观察结果即生存函数之间的关系，传统的方法是考虑回归分析，即各协变量对S(t,X)的影响。由于生存资料包含截尾数据，用一般的方法难以解决上述问题。,COX模型的基本形式,COX模型(半参数模型)回归分析：在特定的假设之下，建立生存时间随多个危险因素变化的回归方程。 COX回归主要用于肿瘤和其他慢性病的预后分析，也可用于队列研究的病因探索。 COX模型不直接考察生存函数S(t,X)与协变量的关系，而是用风险函数h(t,X)作为因变量，并假定,COX模型参数的含义,h(t) 表示具有协变量X的个体在时刻t时的风险函数，又称为瞬时死亡率。 t 表示生存时间 表示与生存时间可能有关的协变量或交互项。可能是定性的或定量的，在整个观察期内它不随时间的变化而变化。 h0(t) 是所有危险因素为0的基础风险率，它是未知的，但假定它与h(t,X)是呈比例的。 为COX模型的回归系数。,公式右侧分为两部分： h0(t) 没有明确的定义，其分布与形状无明确的假定，这是非参数部分；另一部分是参数部分，其参数可以通过样本实际观察值来估计。因而COX模型称为半参数模型。 j与风险函数h (t) 之间有如下关系： （1） j 0，则X j取值越大时， h (t)的值越大，表示病人的死亡危险越大； （2） j0，则则X j取值对 h (t)没有影响 （3）j 0，则X j取值越大时， h (t)的值越小，表示病人的死亡危险越小；,两个分别具有协变量Xi与X j的病人其风险函数之比称为相对危险度，是一个与时间无关的量： 例：为探讨胃癌病人的预后，对是否实行手术治疗（X1,是取值为1，否取值为0）和是否接受放射治疗（ X2 ,是取值为1，否取值为0 ）的效果进行了分析，其对应的回归系数分别为0.360和0.333，根据所给的数据，接受治疗病人的危险度为 未接受治疗病人的危险度为,参数估计与假设检验,参数估计 最大似然法 模型及变量的显著性检验：,生存率的估计 因素的筛选 筛选方法：向后剔除法、向前引入法及逐步筛选法三种； 检验方法