欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗指南译.doc

2009欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗指南（译）阜外心血管病医院 肺血管病诊治中心 编译：朱锋 董琳 审校：熊长明 何建国1.前言2009年8月在西班牙巴塞罗那召开的欧洲心脏病学会（ESC）年会发布了新的肺动脉高压诊断和治疗指南，该指南是欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会合作的结晶，同时也被国际心肺移植学会认可。新指南提出了肺动脉高压的新定义，着重讨论了动脉型肺动脉高压的诊断、治疗和预后评估的策略，同时对其他类型肺动脉高压的定义、临床特点、诊断和治疗的建议进行了探讨。为了尽快让国内医生了解肺动脉高压新指南的内容，我们选取指南中的精华部分译成中文，以飨读者，译文中难免有不妥之处，敬请谅解。Pulmonary hypertension(PH)和Pulmonary arterial hypertension(PAH)的定义和范畴是不同的，在我国这两个英文术语的中文译法尚未统一，在本指南译文中为了以示区别，将PH译为肺动脉高压，PAH译为动脉型肺动脉高压。2.定义表1 右心导管评估肺动脉高压的血流动力学标准*定义特点临床分类肺动脉高压（PH）肺动脉平均压25mmHg所有类型的肺动脉高压毛细血管前肺动脉高压肺动脉平均压25mmHg肺动脉楔压15mmHg心输出量正常或者减少1- 动脉型肺动脉高压1- 肺部疾患所致的肺动脉高压2- 慢性血栓栓塞性肺动脉高压3- 原因不明或者多因素所致的肺动脉高压毛细血管后肺动脉高压被动性反应性（不成比例）肺动脉平均压25mmHg肺动脉楔压15mmHg心输出量正常或减少跨肺压12mmHg跨肺压12mmHg2- 左心疾病相关性肺动脉高压跨肺压=肺动脉平均压-平均肺动脉楔压在静息状态下测得的值在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心输出量。目前所发表的临床资料不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准。表2 超声心动图诊断肺动脉高压的参考标准除外肺动脉高压三尖瓣反流速率2.8m/sec, 肺动脉收缩压36mmHg，无其他超声心动图参数支持肺动脉高压可疑肺动脉高压三尖瓣反流速率2.8m/sec, 肺动脉收缩压36mmHg，有其他超声心动图参数支持肺动脉高压三尖瓣反流速率2.9-3.4m/sec，肺动脉收缩压37-50mmHg，伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺动脉高压肺动脉高压可能性较大三尖瓣反流速率3.4m/sec， 肺动脉收缩压50mmHg， 伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺动脉高压运动多普勒超声心动图不推荐用于肺动脉高压的筛查其他一些可以增加肺动脉高压可疑程度的超声心动图参数包括肺动脉瓣反流速率的增加和右心射血时间的短暂加速；右心腔内径增大，室间隔形状和运动的异常，右心室壁厚度的增加和主肺动脉扩张都提示肺动脉高压，但这些参数均出现在肺动脉高压较晚期。3.肺动脉高压的临床分类伴发肺动脉高压的临床疾病可以分为6大类，它们有着不同的病理学、病理生理学特点，诊断和治疗也各不相同（见表3）。表3 最新的肺动脉高压临床分类（Dana Point，2008）1. 动脉型肺动脉高压（PAH）1.1 特发性肺动脉高压1.2 可遗传性肺动脉高压1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1,endoglin(伴或不伴遗传性出血性毛细血管扩张症)1.2.3 不明基因1.3 药物和毒物所致的肺动脉高压1.4 相关性肺动脉高压1.4.1 结缔组织病1.4.2 HIV感染1.4.3 门脉高压1.4.4 先天性心脏病1.4.5 血吸虫病1.4.6 慢性溶血性贫血1.5 新生儿持续性肺动脉高压1. 肺静脉闭塞性疾病（PVOD）和/或肺毛细血管瘤病(PCH)2. 左心疾病所致的肺动脉高压2.1 收缩功能不全2.2 舒张功能不全2.3 瓣膜病3. 肺部疾病和/或低氧所致的肺动脉高压3.1 慢性阻塞性肺疾病3.2 间质性肺疾病3.3 其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病3.4 睡眠呼吸暂停3.5 肺泡低通气3.6 慢性高原缺氧3.7 发育异常4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压5. 原因不明和/或多种因素所致的肺动脉高压5.1 血液系统疾病：骨髓增生疾病，脾切除术5.2 系统性疾病，结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病，多发性神经纤维瘤，血管炎5.3 代谢性疾病：糖原储积症，高雪氏病，甲状腺疾病5.4 其他：肿瘤性阻塞，纤维纵膈炎，透析的慢性肾衰竭ALK-1= activin receptor-like kinase 1 gene (活化素受体样激酶1基因)BMPR2= bone morphogenetic protein receptor 2 (骨形成蛋白受体2)对先天性心脏病所致肺动脉高压进行再细化分类，需要综合临床、解剖、病理生理学等特点，以便于更好对患者进行个体化治疗。表4 先天性左向右分流性疾病相关性肺动脉高压的临床分类A）艾森曼格综合征 该类患者存在大的缺损，肺血管阻力增加为重度，存在右向左分流或双向分流。临床表现有紫绀、红细胞增多和多器官受累。B) 左向右分流伴肺动脉高压该类患者存在中到大的缺损，肺血管阻力增加为轻度到中度，仍然存在明显的左向右分流，静息状态下无紫绀表现。C）小的缺损引起的肺动脉高压该类患者存在小的缺损（通过超声心动图进行评价缺损的有效直径，室间隔缺损1cm，房间隔缺损500m）6分钟步行试验较短（15ml/min/kg心肺运动试验最大氧耗量2.0cm超声心动图指标有心包积液、TAPSE1.5cmRAP15mmHg或CI2.0L/min/m2BNP=脑钠肽；CI=心指数；RAP=右房压；TAPSE=三尖瓣瓣环收缩期偏移表11 患者病情状态的定义病情稳定、状态良好属于该状态的患者应该符合表10所提示预后较好一栏里大多数情况。病情稳定、状态不好病情虽然稳定，但没有达到病人和医生所要求的满意效果。病情不稳定、病情恶化属于该状态的患者应该符合表10所提示预后较差一栏里大多数情况。表12 PAH患者随访时间以及各时间点检查项目的建议基线（治疗之前）每3-6个月*在给予治疗或更改治疗方案后3-4个月发生临床恶化临床评估WHO-功能分级心电图6分钟步行距离心肺运动试验BNP/NT-proBNP超声心动图右心导管表13 患者病情严重程度的评价及随访推荐建议根据患者的临床评估、运动试验、生物学标记物、超声心动图和血流动力学评估的资料评价PAH患者病情的严重程度对PAH患者包括稳定的PAH患者每3-6个月进行常规随访对PAH患者采用靶向治疗4.3 治疗PAH患者的治疗不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应该是一套完整的治疗策略，包括患者病情严重程度的评价、支持治疗和一般治疗、血管反应性的评价、药物有效性的评价和不同药物联合治疗干预等的评价。在上述步骤的任何一个环节中，一个主管医生的经验在选择合适的治疗手段中起着至关重要的作用。表14 对一般治疗的建议分类证据水平PAH患者避免受孕CPAH患者接受疫苗注射以预防流感和肺炎C身体恢复期的PAH患者应该在监督下行运动康复治疗aC应该对PAH患者进行社会心理学关怀aCWHO功能分级为、级以及动脉血氧持续低于8kPa（60mmHg）的PAH患者，在乘坐飞机时应该注意吸氧aC对于择期手术的患者，如果可能应该避免全身麻醉改用硬膜外麻醉aCPAH患者应该避免导致患者不适的过度体力活动C表15 支持治疗的建议分类证据水平对于有右心衰竭和水肿征象的PAH患者，应该给予利尿剂C对于动脉血氧分压持续低于8kPa（60mmHg）的PAH患者，应该给予患者长期持续性氧疗C对于特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者，应该给予口服抗凝剂的治疗aC对于相关性肺动脉高压的患者也可以考虑给予抗凝剂治疗bC伴有快速房性心律失常的PAH患者，应该给予地高辛治疗以减慢心室率。bC特异性药物治疗药物类别是按字母表顺序列出来的，在每一类别里药物也是按字母表顺序排列的。表16 对不同WHO功能分级的PAH患者使用特异性药物治疗、球囊房间隔造口术和肺移植的建议治疗药物或措施推荐级别和证据水平WHO-FCWHO-FCWHO-FC钙通道阻滞剂-C-C-内皮素受体拮抗剂安贝生坦-A-Aa-C波生坦-A-Aa-C西他生坦a-C-Aa-C5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非-A-Aa-C他达那非-B-Ba-C前列腺素类贝前列素-b-B-依前列醇（静脉用）-A-A伊洛前列素（吸入用）-Aa-C伊洛前列素（静脉用）-a-Ca-C曲前列素（皮下注射用）-Ba-C曲前列素（静脉用）-a-Ca-C曲前列素（吸入用）-Ba-C初始药物联合治疗a-C序贯的药物联合治疗a-Ca-Ba-B球囊房间隔造口术-C-C肺移植-C-C钙通道阻滞剂仅用于急性肺血管反应性阳性患者。避免怀孕(-C)流感和肺炎球菌免疫(-C)有监管的康复(a-B)心理社会支持（a-C)避免过度体力活动(-C)利尿剂(-C)吸氧(-C)口服抗凝剂：IPAH,可遗传的PAH及由食欲抑制剂引起的PAH（a-C），APAH(b-C)地戈辛(b-C)地高辛(b-C)一般措施和支持治疗 肺动脉高压专科中心急性血管反应试验（-C 针对 IPAH） (b-C 针对 APAH)肺血管反应性阴性肺血管反应性阳性 最初的治疗推荐级别WHO-FC WHO-FC WHO-FC -A安贝生坦，波生坦，西地那非安贝生坦，波生坦，西他生坦西地那非，静脉前列环素，吸入伊洛前列素前列环素i.v. -B他达那非他达那非，吸入或皮下曲前列素 a-C西他生坦吸入伊洛前列素，静脉曲前列素安贝生坦， 波生坦，西他生坦，西地那非，他达那非，吸入或静脉伊洛前列素，皮下、静脉或吸入曲前列素，初始联合治疗 b-B贝前列素WHO-FC - CCB (-C )肺血管反应性持续阳性WHO-FC - 是 否继续 CCB治疗临床效果不佳临床效果不佳BAS（IC）和/或肺移植（I-C）联合治疗（a-B） ERA + +前列环素类 + 5PDEIIPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术；CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂；IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级 本治疗策略只适用于动脉型肺动脉高压患者，不能应用于其他临床类型的肺动脉高压患者。 表17 对肺动脉高压治疗效果不佳的定义初始属于WHO-FC或的患者治疗效果不佳的表现临床状态稳定但不令人满意临床状态不稳定，并且不断恶化初始属于WHO-FC的患者治疗效果不佳的表现没有使WHO-FC快速改善临床状态稳定但不令人满意表18 与PAH靶向治疗药物存在相互作用的药物PAH药物相互作用机制 相互作用的 药物相互作用安贝生坦 ？环孢素酮康唑安贝生坦与环孢素和酮康唑联合应用时要特别谨慎波生坦CYP3A4诱导剂西地那非西地那非水平下降50%；波坦水平增加50%；可能不需要调整任何一种药物的剂量。CYP3A4底物环孢素环孢素水平降低50%；波生坦水平增加4 倍。禁忌合用。CYP3A4底物红霉素波生坦水平增加。短期应用不需要对波生坦的剂量作出调整。CYP3A4底物酮康唑波生坦水平增加2倍CYP3A4底物+胆盐泵抑制剂格列本脲增加转氨酶升高的发生率。潜在的减少格列苯脲的降血糖作用，禁忌合用。CYP2C9和CYP3A4底物氟康唑胺碘酮波生坦水平大大增加，禁忌合用。CYP2C9和CYP3A4诱导剂利福平苯妥英钠波生坦水平减少58%，不确定是否需要调整剂量CYP2C9诱导剂戊二酰辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀水平减少50%；与阿伐他汀相似。应该监测胆固醇水平。表18 与PAH靶向治疗药物存在相互作用的药物(续)PAH药物相互作用机制相互作用的 药物相互作用波生坦CYP2C9诱导剂华法林华法林代谢增加，可能需要调整华法林的剂量。在加强监测华法林抗凝效果后作出建议，但是通常不需要调整剂量。CYP2C9和CYP3A4诱导剂荷尔蒙避孕药荷尔蒙水平下降，避孕药不可靠。西他生坦CYP2C9诱导剂华法林抑制华法林代谢，当开始应用西他生坦并且加强INR监视时，华法林的剂量应减少80%。？抑制OATP转运剂环孢素增加西他生坦的水平，禁忌合用。西地那非CYP3A4底物波生坦西地那非水平下降50%；波生坦水平增加50%可能不需要调整任何一种药物的剂量。CYP3A4底物戊二酰辅酶A还原酶抑制剂通过代谢竞争可能增加辛伐他汀/阿托伐他汀的水平。西地那非水平可能增加。可能会增加横纹肌溶解症的危险。CYP3A4底物HIV蛋白酶抑制剂利托那韦和saquinovir会显著增加西地那非的水平。通常需要调整西地那非的剂量。CYP3A4诱导剂苯妥英钠西地那非水平可能会下降。CYP3A4底物红霉素西地那非水平增加，在短期应用中可能不需要调整剂量。CYP3A4底物酮康唑西地那非水平增加，可能不需要调整剂量。CYP3A4底物西咪替丁西地那非水平增加，可能不需要调整剂量。 cGMP硝酸盐严重的全身性低血压，禁忌合用。他达拉非CYP3A4底物波生坦他达拉非血浆水平浆水平减少42%，波生坦水平没有明显变化，可能不需要调整剂量。 cGMP硝酸盐严重的全身性低血压，禁忌合用。cGMP=环磷酸鸟苷；OATP=有机阴离子转运蛋白表19 儿科PAH的治疗建议分类证据水平PH的诊断工作不仅要为成人作出建议，也要为儿童考虑aCPAH的治疗方法不仅要考虑成人也应为儿童考虑aCPAH=动脉型肺动脉高压；PH=肺动脉高压表20 分流性先天性心脏病相关PAH的治疗建议分类证据水平内皮素受体拮抗剂波生坦适用于与艾森曼格综合征有关的WHO-FC 级的PAH患者。B其他的内皮素受体拮抗剂，5型磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素应该用于艾森曼格综合征的患者。aC在没有大咯血的情况下，口服抗凝剂可应用于肺动脉血栓形成或有心衰征象的患者。aC氧气支持疗法的应用可以使动脉血氧饱和度不断增加并且减少症状。aC如果血液高粘症状已经存在，当红细胞压积65%时，通常应该放血并结合扩容治疗。aC艾森曼格综合征的患者可以考虑联合治疗。bC艾森曼格综合征的患者不建议应用CCB来治疗。CCCBs=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级表21 结缔组织相关的PAH的治疗建议分类证据水平结缔组织疾病相关的PAH患者的治疗与IPAH的治疗相同。A对伴有硬皮病出现症状的患者应进行超声心动图检查来检测PH。B伴有其他类型的结缔组织疾病的有症状的患者也应该进行超声心动图检查。C所有怀疑有与CTD相关的PAH病例中，都需要做RHC，尤其在应用特异性药物治疗时。C应用口服抗凝剂应考虑个体差异。aC对伴有硬皮病无症状的患者应进行超声心动图检查来检测PH。bCCTD=结缔组织疾病; PAH=动脉型肺动脉高压；PH=肺动脉高压;RHC=右心导管表22 门静脉高压相关PAH的治疗建议分类证据水平对有肝病和/或准备进行肝移植出现症状的患者应进行超声心动图检查来检测PH。B对与门静脉高压相关的PAH患者的治疗与IPAH的治疗相同，应该考虑合并症。aC出血危险增加的患者不应用抗凝治疗。C如果患者平均PAP35mmHg和/或PVR250dyn.s.cm-5，则属肝移植的禁忌。CIPAH=特发性肺动脉高压; PAH=动脉型肺动脉高压；PAP=肺动脉压;PH=肺动脉高压;PVR=肺血管阻力 表23 人类免疫缺陷病毒感染相关的PAH的治疗建议分类证据水平不明原因呼吸困难的患者应用超声心动图来检测与HIV感染有关的心血管并发症。C与HIV感染相关的PAH应与IPAH患者的治疗相同，还应考虑合并症及药物相互作用。bC出血危险增加的患者不应用抗凝治疗。CIPAH=特发性肺动脉高压; PAH=动脉型肺动脉高压；HIV=人类免疫缺陷病毒 5、肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病表24 肺静脉闭塞病相关的PAH的治疗建议（第1类）分类证据水平当PVOD患者的诊断一经确立应立即将其转到移植中心进行评估。CPVOD患者只能在有丰富肺动脉高压治疗经验的中心治疗，因为在开始对PAH患者进行特异性药物治疗时会有发生肺水肿的危险。aC PAH=肺动脉高压；PVOD=肺静脉闭塞病 6左心疾病引起的肺动脉高压（第2类）表25 左心疾病引起的肺动脉高压的治疗建议分类证据水平由左心疾病引起的肺动脉高压的治疗应与左心疾病的最佳治疗方法相同。C不能单独用左心疾病所致的肺动脉压力升高来解释的肺动脉高压患者应该参加针对PH特异性药物的随机对照试验。aC多普勒超声心动图可以估计增加的左心充盈压。bC由左心疾病引起的肺动脉高压的诊断可以依靠PWP或左室舒张末压的侵入性检查来确定。bC有左心疾病的患者，当超声心动图表明有严重的PH时，可以考虑做右心导管。bC由左心疾病引起的肺动脉高压的患者不建议采用针对PAH的特异性药物治疗。CLV=左心室；PAH=肺动脉高压；PH=肺动脉高压;RHC=右心导管；PWP=肺动脉楔压；RCT=随机对照试验7肺部疾病和/或低氧血症引起的肺动脉高压（第3类）表26 肺部疾病和/或低氧血症引起的肺动脉高压的治疗建议分类证据水平对由右心疾病引起的PH，超声心动图检查可以作为其评估工具。C由右心疾病引起的PH可以用RHC来确诊。C由肺部疾病引起的肺动脉高压的治疗应与肺部疾病的最佳治疗方法相同，其中包括慢性低氧血症患者的长期氧疗。C不能单独用肺部疾病所致肺动脉压力升高来解释的肺动脉高压的患者应该参加针对PAH特异性药物的随机对照试验。aC由右心疾病引起的PH不建议采用针对PAH的特异性药物进行治疗。CLV=左心室；PAH=肺动脉高压；PH=肺高压; PWP=肺动脉楔压；RCT=随机对照试验；RHC=右心导管8 .慢性血栓栓塞性肺动脉高压（第4类）表27 慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗建议分类证据水平CTEPH的诊断是依据弹性肺动