文献：药物性肝病诊治及预防.doc

药物性肝病发病机制及诊治研究进展摘要药物性肝病的发生日趋增多，值得加强重视。本文就引起药物性肝病的药物种类、引起药物性肝损害的机制、药物性肝病的分类及诊断标准、病理表现、治疗等方面研究进展进行综述。关键词 药物性肝病 肝损害药物 发病机制 分类 诊断标准 病理 治疗前言药物性肝病是指在药物治疗过程中,肝脏由于药物的毒性损害或对药物有过敏反应所致的疾病,也称为药物性肝炎,其临床表现多种多样,目前仍缺乏特异性诊断指标,容易被原发疾病掩盖或误诊,以致患者没有及时停药而导致暴发性肝衰竭等严重后果1。随着用于临床的药物种类日益增多，可引起药物性肝病的药物也越来越多，占所有药物损害病例的10%15%2，仅次于皮肤黏膜损害和药物热。由于临床表现和病理变化的多样化，实验室检查无特异性，容易发生漏诊或误诊。随着新药的不断增多和中草药疗法的广泛应用，药物性肝病的发生日趋增多3。很多药物的赋形剂、中草药和保健药亦有导致肝损伤的可能4。Denk5认为约40 的肝炎和25 的急性肝衰竭是由药物引起的。我国药物性肝炎所占的比例约占急性肝炎住院患者的106 。引起药物性肝损害的常见药物当前人类正暴露于3 万种以上药品和保健品的威胁中,这些物质多在肝脏多种酶作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出,肝脏是人体最大最主要的生化反应脏器,因而也是药物损伤的主要靶器官7。据文献统计已有1000多种药物可致药物性肝损害 ，药物性肝损害已成为常见的肝病之一4。新近研究指出,某一种药物在正常剂量时不会引起肝损害,但2种或2种以上药物联用时,可因药物在体内代谢过程中形成新的肝毒性物质而引起肝脏病变,甚至发生严重后果。文献报道各种药物致肝损害发生机率不一，从引起药物性肝炎的药物种类看, 以NSAID、抗生素、中药居首, 其中N SA ID 由于临床广泛应用, 其损害日益增多, 在北欧国家,N SA ID 所致的肝损害约占全部药物性肝病病例的65. 9% 8 。其他主要的药物有治疗恶性肿瘤、免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)、慢性肝病、骨关节疾患和皮肤病，降脂药，抗甲状腺药;抗感染药;抗癌药;治痛风药;治精神病药物等治疗各个系统疾病的药物。据文献报道法国药物性肝病常见于抗感染药, 占25%9。西班牙亦多见于抗生素, 其中阿莫西林引起者为12.8%。红霉素是瑞典肝不良药物反应的前5位药物之一。中草药引起者并不少见10。国内文献报道中草药引起的药物性肝炎占20%30%,并成上升趋势，甚至引起死亡9，12 。目前社会上存在“中草药安全, 不良反应少”的不正确观点, 且存在自采、自制的不良现象, 应引起重视11。以往认为中药为纯天然制品,与化学合成药物相比,不良反应较低。有关研究资料证明,能引起中毒性肝损害的中药种类繁多,诸如桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、五倍子、大黄、泽泻、黄药子、川楝等13 ,由于每种中药化学成分非常复杂,且方剂或中成药大多由数种中药组成,其相互间的作用更难以了解,中药的某些有效成分可能恰恰是致毒因素,如临床上经常用于治疗肝病的小柴胡汤,已被证实能诱发急性肝损害14 。临床上常见可引起药物性肝病的中药种类有: 致一般性肝损害,如长期或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈菇等可出现肝区不适、疼痛、肝功能异常;大剂量使用天花粉或其注射剂可使肝功能受损,个别患者还可出现肝脾肿大。致中毒性肝损害,超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂,可致中毒性肝炎,出现黄疸、肝肿大、肝区疼痛等症状。致肝病性黄疸,如长期服用大黄或静脉滴注四季青注射液,会干扰胆红素代谢途径,导致黄疸。诱发肝脏肿瘤,如土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等中草药里含黄樟醚;青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物,均可诱发产生肝癌15 。在大多数情况下,中药的有效性和安全性是基于经验,而不是临床对照试验和毒理学研究目前以现代方法对中药毒理学,特别是肝毒性尚缺乏深入研究,中药的肝毒性及其发病机制尚未清楚,但其发生率和危害性已不容忽视,值得临床医师重视,同时要加快中药的毒理学研究。引起药物性肝损害的机制药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性2种, 前者主要是药物的直接毒性作用所致。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应2 类,即为代谢特异体质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)。特异体质与个体的细胞色素P450( CYP450) 遗传多态性密切相关。有证据表明，细胞色素P450的遗传多态性与药物性肝病的关系非常密切16 。不同个体的某一个酶的变异可产生酶活性的明显差异或缺失，CYP450酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上，并进而与某些疾病的易感性和致癌性有关，因而具有重要的药理学意义和临床意义17。一 与CYP450 系统相关的药物性肝损害机制与CYP450 酶催化活性相关毒性的产生机制主要有3个方面: （一）正常情况下经过CYP450 酶催化后失活的那些药物, 由于种种原因导致CYP450 酶活性降低或消失, 导致原药在体内过量蓄积形成中毒, 药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素; (二)CYP450 酶激活产生的亲电子和自由基代谢物, 这类物质对细胞膜和其他细胞组分有化学毒性; （三）产生了P450 中间代谢物与多种蛋白质和DNA 组成的复合物的抗体18。二 药物性肝损害的免疫机制19免疫机制介导的肝损害有以下特点:（一）不可预测性; (二)仅发生在某些人或人群( 特异体质) 或有家族集聚现象; （三）与用药剂量和疗程无关; （四）在实验动物模型上常无法复制; （五）具有免疫异常的指征;（六）可有肝外组织器官损害的表现。三 药物性肝损害的氧应激机制很多药物代谢中间体属活性氧范畴。线粒体电子传递系高效率产生ATP, 也产生少量O2- , 使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn- SOD( 超氧歧化酶)，使O2- 转化为H2O2 。H2O2被谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒, H2O2 蓄积, 生成高活性的- OH, 诱发细胞损害20。四 药物性胆汁淤积的机制肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流人胆管而引起的一系列病理改变和临床表现。药物所致的淤胆主要在肝细胞水平的胆汁流障碍。近年研究发现，药物影响胆汁分泌主要在以下环节：干扰胆汁酸的摄取，干扰胆汁酸的肝内转运，干扰毛细胆管的胆汁分泌，干扰毛细胆管的骨架结构。皮质类固醇、避孕药、氯丙嗪等可干扰胆汁酸代谢：C一17烷化类固醇、口服避孕药破坏毛细胆管膜结构的完整性。经肝动脉泵给药的5一氟脱氧尿嘧啶核苷则可广泛损伤胆小管和胆管。上述药物均可引起胆汁淤积。此外，蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用，使胆汁酸合成过程中的羟化作用发生障碍，从而引起毛细胆管的胆汁淤积21 。五 人体对药物反应的个体差异（一）个体对药物的反应受多种获得性因素的影响 包括年龄(例如超过5O岁可能促进异烟肼引起的肝炎，而儿童易于出现丙戊酸和水杨酸盐引起的肝毒性)、性别(例如女性较男性更易出现甲基多巴和呋喃坦啶引起的肝毒性)、营养状态(例如低蛋白饮食降低细胞色素P450的活性和数量)、怀孕(例如大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇中)、慢性酒精滥用(促进扑热息痛、异烟肼肝毒性)内分泌功能(例如甲状腺功能亢进能增加几种药物的代谢，而甲状腺功能减退可抵制之)、个体自身合并的肝脏疾病或肝外疾病等。女性对药物敏感性高于男性，药物性肝病女性多见。（二） CYP450酶的基因的遗传变异在药物性肝病中起重要作用由于遗传因素导致个体对药物的特异敏感性在药物性肝病中起着重要的作用，其中以CYP450酶的基因遗传变异最为重要，CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族和个体酶的多样性，药物代谢CYP450酶基因的遗传多态性具有明显的种族和地域差异。不同个体的某一个酶的变异可产生酶活性的明显差异或缺失，CYP450酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上，并进而与某些疾病的易感性和致癌性有关，因而具有重要的药理学意义和临床意义17。药物性肝病的诊断标准1988 年,Danan 提出新的方案(欧洲) ,但该方案比较烦琐,实际操作有些困难,1993 年,国际共识会通过改良Danan 方案,现多数沿用至今。1997 年,Maria 提出较简捷改良方案,以期进一步提高诊断的准确性和可操作性。2001 年Lucence 等回顾性地评价了Danan 和Marin 各自诊断标准的优点与缺点，Maria 诊断表虽简单易行,但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤,以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚嫌不足。2004 年的DDW2Japan 会议上,日本肝病学会提出了新方案1997 年Maria 等22在Hepatology上发表了改良的诊断标准表。目前欧美倾向于1993 年改良Danan 评分表,在此基础上2004 年DDW 日本会议提出新的诊断标准, 见表124。表1 药物性肝损害诊断标准( 2004, DDW Japan) 肝细胞型 胆汁淤积或混和型 评价 服药至发病时间 首次用药再次用药 首次用药再次用药用药中发病 5-90d1-15d 5-90d 1-90d +2 90d15d 90d 90d +1停药后发病 15d15d 30d 30d +1 15d15d 30d 30d 0病程 ALT峰值与ALT正常上限差值 ALT峰值与ALT正常上限差值停药后 8天内降低50% 不适用 +3 3天内降低50% 180天内下降50% +2 不适用 180天内下降50% +1 无相关资料或30d内下降50% 不变上升或无资料 0 30天后下降6%性细胞=2ULN的例病例分析后得出AST（而不是ALT，这与ohmori33报道的结果一致）和胆红素水平是预测总研究人群中死亡或肝移植的独立指标。年龄、和胆红素水平是预测肝细胞损伤型死亡或肝移植的独立因素。对于胆汁淤积型或混合型而言, 胆红素是预测死亡的独立因素。参考文献1 李钦民,韩真. 药物性肝病发病机制的研究进展. 实用肝脏病杂志, 2005, 8 (2) : 1242125.2 李健，程香普，崔静，等.36例药物性肝病的临床分析.胃肠病学和肝病学杂志，2000，9（3）：216-220.3 刘平中草药的肝损伤问题J中华肝脏病杂志，200412(4)：2434 Larrey DEpidemiology and individual sueptibility to adverse drug reactions afecting the liverJSemin Dis，2002，22(2)：14514555 Denk HDruginduced liver injuryJVerh Dtsch GesPathol。2002。86： 120 1256 厉有名药物性肝损害的临床类型及诊断策略J 中华肝脏病杂志，2004，12 (7)：445467 陈成伟.药物性肝病发病机制及诊治J.传染病信息，2007，20（3）：147-149。8贾继东, 崔儒涛. 非甾体抗炎药的肝脏毒性J . 肝脏, 2001, 6 (1) :50.9 Sgro C,Clinard F,Ouazir K,et al. 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