哈尔滨医科大学临床药理复习资料.doc

（划横线表示各章重点，大家做小条的话按自己的爱好再排版一下，各班都有） 第一章 绪论临床药理学：研究药物与人体相互作用规律的学科合理用药：是指根据疾病种类，患者情况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，以期有效、安全、经济地防治和治愈疾病的情况药品：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理功能并规定有适应症或功能主治，用法用量的物质（中药、化学药品、生物制品）临床药理学的研究内容：安全性、临床药动学、临床药效学、临床试验（I、II、III、IV）、药物相互作用临床药理的学科任务：指导临床合理用药新药研究与评价治疗药物监测药物不良反应监测上市后药物评价合理用药的医学标准：用药正确无误，用药指征适宜疗效好、安全、价格便宜用药对象适宜、无禁忌症调剂无误剂量，用药疗效适当病人依从性好 第二章 临床药代动力学与治疗药物监制临床药代动力学（CPK）：应用PK原理阐明药物体内的过程，以及人体内药物C随T的规律，主要研究临床用药过程中，人体对药物的处理过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算或预测C血 制定最佳给药方案，剂量和给药频度，知道临床合理用药。第1节 ：CPK 一、酶的诱导作用：很多化合物，特别是在肝中滞留时间长，脂溶性高的化合物，使某些代谢E过量生成，促进自身或其他药物代谢，这种作用成为酶的诱导作用，这些化合物称为E的诱导剂代表药物：巴比妥类、格鲁米特、苯妥英钠、保泰松、利福平、乙醇酶的抑制作用：很多化合物能抑制E作用，使其他药物代谢减慢，作用时间延长，强度提高/副作用增加，这种作用就叫做酶的抑制作用E抑制代谢药物：氯霉素、异烟肼、西咪替丁、磺胺苯吡唑二、CPK基本原理及常用参数计算一级速度过程:(大多数药物)零级速度过程：例阿司匹林、双香豆素、丙磺舒米-曼氏速度过程:某些药物体内的消除速率受酶活性限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统 饱和，表现为零级过程，例乙醇、乙酰水杨酸、乙酰唑胺、苯海拉明、茶碱、保泰松药时曲线下面积AUC：反映药物进入血液循环的总量（梯形法）生物利用度（F）：经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血液循环内药物的百分含量稳态血药浓度（ss）：按固定时间给予固定的剂量，每次给药时体内总有前次的存留量，多次给药形成不断积蓄，随着给药次数的增加。体内总药量的积蓄率逐渐减慢，直至在剂量间隔时间内消除剂量等于给药剂量，从而达到平衡，此时药物浓度为Css。第2节 ：治疗药物监测概述1、 治疗药物监测（TDM）：在PK原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其他体液中的药物浓度，从而指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的，同时也为药物中毒诊断以及病人是否遵遗嘱提供的重要依据2、 体内药物分析体内药物分析的目标物：C原形、C活性代谢物、药物对人体的监测疗法：光谱、色谱（HPLC）、免疫法（荧光偏振免疫法TDX）步骤分析：1、 生物样本预处理：A、去蛋白处理：有机溶剂法、酸性沉淀法、超滤法 B、结合物水解（尿液）：酸水解、E水解 C、生物样品萃取与浓集（达不到LLQQ）：液-液提取法，液固提取法2、 体内药物分析方法确定：A特异性B标准曲线与最低定量限（LOQ）：5-8个点、全覆盖、不外推、达精准C精密度与准确度D提取回收率E样品稳定性F质控样品与质量控制3、 体内药物分析的质量控制：A、室内质量控制（基础）：预防性和回顾性B、空间质量控制（手段）:由质控中心组织多个参加质控的实验室共同完成第3节 TDM实施与临床应用1、 TDM的临床指征需监测药物特点：A、治疗指数低:氨基糖苷类、抗癫痫药等B、具有非线性PK特征的药物：苯妥英钠、水杨酸类C、治疗作用与毒性反应难以区分：地高辛D、肝功能不全E、合并用药：与E抑制/诱导剂合并等2、 治疗药物监测实施流程：采样时间与方法：A、多次给药时，需4-5个半衰期，达稳态采样；B、按方法学要求采血，怀疑中毒可任意T采血;C、单剂量给药、半衰期短时，测C谷；多剂量给药，半衰期长时，测C谷4、 给药方案调整1、 已知血药浓度设计给药方案：A、药代动力学法（多点发）；B、峰谷浓度发；C、Bayesian反馈法（群体数据库）；D、稳态一点法（一级）：多次给药达稳态后采一次血，所测浓度与目标浓度相关性较大时，D=D*C/C (D为校正剂量，D为原剂量，C为目标浓度，C为测的浓度)使用条件：血药浓度要与剂量呈线性相关；血药浓度达到稳态后才能采血，通常在下一次给药前采血，所测得的浓度为C谷;E、重复一点法：a、采血两次，求算两个重要参数，K与Vd；b、方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次；c、公式：k=lnc1/(c2-c1)/tVd=D*e-KI/c1 (D为试验剂量，t为给药间隔时间)；d、说明：该方法只适用于第一、二次给予试验剂量，而不能在血药浓度达稳态时使用血管外给药时，应注意在消除相时采血；F、肾功能障碍时给药方案设计与调整：a、评价肾功能的指标：肌肝消除率；b、测定方法：收集24h尿；c、调整因数=1/F(Kf-1)+1 Kf=实测肌肝消除率/正常值 剂量=成人剂量/调整剂量2、 已知半衰期，设计给药间隔时间3、 设计负荷计量：第一次给药剂量达到治疗浓度，称为首剂量/负荷剂量4、 设计初始维持剂量第4节 群体药代动力学（PPK）群体药代动学（PPK）：应用PK原理，结合统计学方法，研究某一群体PK参数的分布特征，即群体典型病人的PK参数和群体中存在的变异性 第三章 新药临床研究1、 新药临床试验分期：I期：初步临床药理学及人体安全性评价（人体耐受性试验和人体药代动力学实验）；II期：治疗作用的评价阶段，探索最佳用药剂量（患者）；III期：治疗作用确证阶段；IV期：新药上市后的开放试验2、 生物利用度（BA）：药物活性成分吸收入血的程度和速度3、 生物等效性（BE）：两制剂在相同条件下给予同一剂量，两者的生物利用度无差异4、 临床试验设计：代表性、重复性、随机性、合理性5、 I期临床耐受性试验：起始剂量的确定：以药效结果计算：按两种动物的EDmin的1/60;两种动物急性中毒性试验LD50的1/600；两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，按体重/体表面积换算成人用初始剂量；从同类药物临床治疗量的1/10开始；最高剂量的确定：一般选择动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆过程变化的1/10,或动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5-1/2，按体重/体表面积换算成人体最大剂量；剂量递增方法：初始n，以后顺序递增的剂量为2n，3.3n,5n,7n,以后递增前一剂量的1/3.第6章 时间药理学与临床合理用药一、概述1、 时间药理学：研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系2、 研究内容：机体的昼夜节律对药物作用/体内过程的影响，药物对机体昼夜节律的影响3、 生物周期性：机体功能状态随时间推移所呈现的规律变化4、 昼夜节律调控：视交叉上核（SCN）及松果体起关键作用；基因影响5、 昼夜节律变化：血压：“两谷一峰”，凌晨2-3小时最低；体温：夜间最低，下午最高；胃酸：饭后分泌较高，晚上较低；哮喘患者通气功能：白天气道阻力最小，夜间发病；血糖，尿糖，“拂晓现象”6、 时间药动学：研究D动态周期变化的领域;时间药效学：研究机体对D反应性周期的变化；2、 机体节律性对药动学的影响1、 对吸收的影响：胃排空速度：白天夜间；小肠的蠕动和血流量：白天夜间 脂溶性药物比水溶性更受影响 2、 对D分布的影响：蛋白质结合率：对蛋白质结合率高，Vd小的D影响大膜的通透性3、 对D代谢的影响：肝药E的活性具有昼夜节律性肝血流（早晚）肝药E活性（早晚）4、 对D排泄的影响:肾小球滤过率：白天夜间；肾小球分泌：夜间白天3、 对药效学的影响 胆固醇的合成E系统：夜间合成增加4、 实际应用（书上的具体实例） 时间治疗法：应用时间药理学知识增强疗效，降低不良反应的治疗方法1、 心血管药物治疗缺血性心脏病心衰高血压2、 抗哮喘药物：特布他林3、 糖皮质激素和胰岛素：风湿性关节炎糖尿病4、 抗肿瘤药物：阿霉素与顺铂按序贯法给药：阿霉素6：00给药，顺铂18：00给药；Fu与铂制剂合用：16：00给药；甲胺嘌呤：夜间给药【复习题：时间药理学意义及其研究目的时间治疗学昼夜节律调控应用举例】 第八章 妊娠期合理用药第一节 妊娠期母体药代动力学特点1、吸收:孕妇早中期胃酸分泌减少；胃肠道平滑肌张力减小，胃排空慢，蠕动慢；早期呕吐频繁的孕妇其口服药物吸收受影响2、分布：分布容积：孕妇血流量增加血浆蛋白：结合率：血浆蛋白含量降低；蛋白质结合部位被内分泌激素等物质所占据；代表药：（非结合型增加）地高辛、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、地塞米松、哌替啶、普萘洛尔、水杨酸、磺胺甲硝唑3、 代谢：肝微粒E活性变化高雌激素水品使胆汁郁积4、 排泄：排泄增加：肾流量增加25-50%，肾小球滤过率增加50-70%久卧/妊娠期肾血流量下降，肾功能受影响，排泄减少第2节 胎盘药代动力学母体-胎盘-胎儿形成生物学和药代动力学的一个盘位1、 胎盘转运药物的方式：扩散作用，膜孔滤过，易化扩散，主动转运，胞饮作用（胎盘合体细胞具有胞饮、吞噬作用）1、 影响胎盘转运因素：药物因素：D的脂溶性、水溶性药物分子量1000很少通过胎盘D解离度胎盘两侧存在0.1PH梯度（弱酸性药物集中于母体一侧，弱碱性D集中于胎儿一侧）pr.结合率（甲氧西林40%，快；双氯西林96%，慢）胎盘因素：胎盘有效膜面积（正相关）厚度（越薄越快）血流量2、 胎盘对药物的生物转化：胎盘有氧化、还原、水解和结合的药物代谢E第3节 药物对胎儿的影响及危险度分级2、 分级A类：妊娠早期对胎儿无影响，危险度低（地高辛、氯苯那敏）B类：在动物实验中观察到对胚胎损害，但在临床缺乏验证（青霉素、泼尼松）C类：在动物实验中证实到对胎仔有致畸/杀胚胎作用，但对人类缺乏验证（氯霉素、异丙嗪）D类：对胎儿有一定危害，没有其他药物可以替代（苯妥英钠、链霉素）X类：对胎儿有一定致畸作用，使用此类药物后必须终止妊娠（喹诺酮类、依维甲酸）三、妊娠期用药原则单药优先老药优先小剂量优先妊娠早期避免C、D类药病情急需，使用肯定对胎儿有害的药，则终止妊娠用药注意：禁用药：乙烯雌酚、避孕药、香豆素、碳酸、酒精、烟中的尼古丁、肾上腺皮质激素、甲氨蝶呤第4节 妊娠期常用药1、 抗感染药1、 抗菌药（大部分药属于A、B类药，较安全），妊娠期不宜用的抗菌药物：氨基糖苷类抗生素：损害听神经、氯霉素可致“灰婴综合征”，四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓，呋喃妥因可致溶血，磺胺类可致“核黄疸”，抗结核药可致畸2、 抗真菌药：非黄霉素可致 连体双畸，酮康唑对动物有致畸3、 抗病毒药：阿昔洛韦对动物无致畸4、 抗寄生虫药2、 心血管药：抗高血压药：卡托普利、噻嗪类禁用3、 镇静药及抗惊厥药第5节 分娩期临床用药1、 镇痛药：阿片类不宜用，哌替啶常用；二、麻醉药；三、子宫收缩药及抑制药：缩宫素小剂量可用于催产/引产，麦角生物碱用于产后出血；四、防治子痫抽搐药：首选MgSO4 第九章 儿童合理用药新生儿应用氯霉素发生灰婴综合征不良反应的主要原因及其临床表现：原因：氯霉素口服后代谢为氯霉素葡萄糖醛酸酯，但新生儿肝内葡萄糖醛酸转移酶发育不足，以及肾脏排泄能力较低致使氯霉素在体内蓄积而引起循环衰竭。表现：循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白发绀磺胺类药物发生新生儿核黄疸不良反应的主要原因：磺胺类药物与胆红素竞争血浆蛋白结合部位，可导致游离胆红素增加，游离胆红素进入中枢神经系统导致黄疸。血浆中存在竞争性抑制物：血浆中的胆红素会与血浆pr结合，但磺胺类D也可与胆红素结合位点结合，导致游离型胆红素浓度上升，通过血脑屏障进入脑组织，引起核黄疸。儿童合理用药选择药物的原则：1.皮肤黏膜局部吸收多，口服药物胃肠吸收差别大，用磺胺、氯霉素。2.口服药物易误入气管，不用止泻药、吗啡，苯巴比妥耐受较好。3.儿童期时阿司匹林耐受较大，酸碱性药物，利尿药、抗生素易发生不良反应，慎用。4.学龄期及学龄前期不宜用四环素。5.儿童较敏感药物（各种兴奋剂、利尿药、肾上腺素） 儿童不敏感药物（阿托品、中枢镇静剂、洋地黄）6.尽量避免注射给药确定剂量：（一）按年龄折算【0.01X（14+月龄）】X成人剂量（1岁内） 【0.04X（5.5+年龄）】X成人剂量（114岁） 缺点：体重差异大（二）按千克体重计算：儿童剂量=成人剂量X2X儿童体重/100（三）按体重面积计算：成人体重面积为1.7m2，体表面积=体重X0.035+0.1，体重在30kg以上，体重增加5kg，体表面积增加0.1m2； 儿童剂量=成人剂量X儿童体表面积/1.7 第十一章 药物滥用与药物依赖性依赖性药物分类：1.麻醉药品：阿片类，可卡因类，大麻类；2.精神药物：镇静催眠药，中枢兴奋剂，致幻剂；3.其他：烟草，酒精，挥发性有机溶剂。致幻剂：又称拟精神病药，是一类不影响意识和记忆的情况下改变下改变人的直觉，思维和情感一类的化合物。 第十九章 内分泌与代谢疾病的临床用药抗糖尿病药物实验室检查：1.受肾糖阀影响。2.血Glu测定：血浆血清血糖较全血血糖高15%，诊断使用静态血浆Glu，血糖仪，毛细血管全血。糖尿病治疗目的：将血糖控制在正常人的正常水平，纠正代谢紊乱，防止迸发症，提升生活质量。 第十章 药物不良反应与药源性疾病 ADR(药物不良反应)：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理状态，在正常用法用量下 服用药物后集体所出现的不期望的有害反应。药源性疾病：指药物在治疗疾病时，可使人体产生某些病理姓改变或组织结构损害，表现出各种临床症状。ASR分类：A型：与剂量相关（可由药动学因素、靶器官的敏感性引起） B型：与剂量无关（可由药物因素、机体因素、免疫异常引起） C型：潜伏期长，难以预测（发生机制不清楚）ADR的可能度：肯定有关、很可能有关、可能有关、肯定无关、可能无关ADR发生率=（肯定有关率+很可能有关率+可能有关率）/总用药病例数ADR的分级：轻 中 重度ADR的监测与报告：药物ADR的监测：自发呈报监测系统、医药全面监测系统、队列研究、病例对照研究 ADR的报告：近药物五年内报告所有ADR，五年后报告新的和严重的ADR药物相互作用：指两种或两种以上药物同时或先后应用，引起疗效变化或不良反应。药物相互作用的方式：1.药动学的相互作用，即影响药物的吸收、分布、代谢、排泄。2.药效学的相互作用，如改变受体的敏感性。3.体外的药物的相互作用，制剂之间的理化学变化。药源性疾病的治疗原则：1、若怀疑药源性是有药物引起的，但又不能确定为何种药物时，在条件许可的情况下，应停用一切药物，找出致病药物；2、停药后临床诊断症状减轻或缓解，常可提示该疾病为药源性；3、如果引起药源性疾病的药物已经确认，可以选用特异性拮抗剂。若为药物引起的变态反应，应告知患者禁用该药物。第十三章 抗感染药l 耐药机制：1、产生灭活酶或钝化酶2、改变靶位蛋白3、改变叶酸代谢途径4、改变细胞膜通透性l 敏感性判断： C血 5MIC 高度 C血MIC 中度 C血MIC 耐药l 抗菌药物后效应（PAE post-antibiotic effect必考）(分为时间依赖和浓度依赖两种)抗菌药物与细菌短暂性接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用l 药物实用性%=有效率%*依从性%l FIC指数：0.5 协同 0.51.0 相加 1.02.0 无关 2.0 拮抗l 特例：流行性脑膜炎 PC 70% 磺胺50% PC+磺胺 87%l 青霉素过敏性休克急救步骤答：立即停用青霉素 首选肾上腺素 纠正缺氧，改善呼吸 抗过敏，抗休克 纠正酸中毒和康组胺类药物 密切观察，详细记录l 药物相互作用（具体举例）不宜与快速抑菌剂合用与氨基糖苷类：与碱性药物：与酸性药物：不能与盐酸普鲁卡因合用，会降低青霉素溶解度与细胞色素合用：其铁会催化青霉素降解，所以不能合用l 头孢菌素类相互作用：与乙醇合用会产生戒酒硫样反应（患者一周内不能饮酒）l 喹诺酮类药物与其他抗菌药联用：均扩大抗菌谱特例：与氨基糖苷类：无协同作用 与氯霉素、利福平：拮抗作用l 喹诺酮类药物的相互作用：金属会与之络合、抑制茶碱代谢、与非甾体抗炎药可诱发癫痫（因为沙星类会剂量正相关抑制GABA与其受体结合，所以会诱发癫痫）l 喹诺酮类药物不同病理状态下应用（禁用于）：哮喘、肝肾功能障碍、儿科用药、癫痫第五章 遗传药理学与临床合理用药l 遗传药理学：是研究遗传变异引起的药物反应（治疗效应和不良反应）异常的学科l 基因多态性：在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过1%，称为基因多态性l 列举几种CYP4501A2参与代谢的药物及该酶活性的诱导剂和抑制剂答：CYP4501A2在人体内参与了非那西丁、咖啡因、茶碱、他克林、华法林、普萘洛尔、美西律、维拉帕米、氯米帕明、阿米替林、氟伏沙明和氯氮平等20多种药物代谢诱导剂：吸烟、奥美拉唑抑制剂：5-羟色胺再摄取抑制剂、喹诺酮类抗生素如氟伏沙明，氟喹诺酮，环丙沙星，依诺沙星l 试述CYP4503A参与哪几类药物代谢答：CYP4503A在临床上代谢大约60%的药物，包括免疫抑制剂（FK506），大环内酯类抗生素（红霉素），降脂药（他汀类）、抗肿瘤药（甲氨蝶呤 ）、钙通道阻滞剂（维拉帕米）、抗抑郁药（苯乙肼）l 药物转运蛋白分为几类，每类包括几种。一类是外排性转运蛋白，主要包括P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等，另一类是摄取性转运蛋白，如有机阴离子转运多肽、有机阳离子转运体、寡肽转运体等。l CYP2D6参与哪几类药物代谢，每类举出至少一种代表药。抗心律失常药（利多卡因）、B-受体阻断剂（美托洛尔）、抗高血压药（卡托普利）、三环类抗抑郁药（丙咪嗪）。 第二十三章 恶性肿瘤的临床用药1、 抗恶性肿瘤药物毒性反应：近期毒性：组织分化快、毛发、皮肤。远期毒性：（诱发）血液系统癌症（如白血病）（因为移植骨髓）2、 抗恶性肿瘤药物耐药性：1原药耐药多药耐药（根据耐药普划分）2天然耐药获得性耐药（根据作用机制）3、 常用药物分类1、干扰核酸生物合成 * 二氢叶酸还原E抑制剂 甲氨蝶呤（MTX） 胸苷酸合成E抑制剂 嘌呤核苷酸E抑制剂 核苷酸还原E抑制剂 DNA多聚E抑制剂2、 直接影响DNA结构与功能的药物3、 * DNA交联剂 氮芥（烷化剂）环磷酰胺（CPA） 破坏DNA的无机物 抗生素 拓扑异构E抑制剂3、干扰转录过程和阻止DNA合成药物4、干扰pr合成与功能的药物 * 微管pr活性抑制剂 紫杉醇类 长春碱类 干扰核糖体功能的药 影响AA供应的药5、 调节体内激素平衡的药物（激素受体拮抗剂）4、 耐药性：中流cell改变膜对MTX的通透性（可联合应用长春碱抵抗，膜通透性） 合成大量OHFR（二氢叶酸）（可MTX的用药剂量）5、 注意事项：肾功能异常时禁用大剂量疗法 抢救药（甲酸四氢叶酸钙注射剂）、水化、碱化尿液未进行时禁用大剂量疗法 液滴不宜超过6小时、易肾毒性 用药期禁止哺乳（因为会引发幼儿巨幼红cell贫血）6、 中毒解救：美安（美司那注射液）（对抗化学性膀胱炎）7、 微管pr活性抑制药1、长春碱类：抑制聚合，促进解聚（作用于微管pr）2、紫杉醇：促进聚合，抑制解聚（作用于微管pr）八、联合化疗1、根据cell增值动力学：* 同步化作用招募作用（两个策略）2、根据抗肿瘤药物的作用机制3、从药物毒性考虑4、从药物抗瘤谱考虑5、从药代动力学关系上考虑6、从给药方法考虑九、给药方案 CCNSA（肿瘤周期非特异药物）大剂量间歇给药 CCSA（肿瘤周期特异性给药）短期连续给药名解： 招募作用：即设计CCSA和CCNSA的序贯应用方法，驱动更多G。期cell进入增殖周期，以肿瘤cell啥米数量 两个策略：对增长缓慢（GF不高）的实验瘤，先用CCNSA，续用CCSA 对增长快（GF高）的肿瘤如白血病，宜先用CCSA，再用CCNSA 同步化作用：即先用CCSA，将cell周期阻滞于某时相，待药物作用消失后，肿瘤cell即同步进入下一步时相，再用作用于后一时间的药物 第七章 老年人合理用药1.举例说明老年人药物血浆蛋白结合率发生哪些变化。（1）结合率下降，如地西泮，保泰松。（2）结