2019年电大药剂学1期末考试资料参考必考重点.doc

电大药剂学（1）课程作业评讲（1）一、结合工作经验简述药剂学的任务。药剂学的基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，以优质的制剂应用于临床，发挥防病、治病和诊断疾病的作用。（1）研究药剂学的基本理论与新技术（2）开发新剂型和新制剂（3）开发新型的药用辅料（4）整理与开发中药新品种（5）研究和开发新型的制药机械和设备。中二、简述中华人民共和国药典的发展史。（1）中华人民共和国成立后，组织编纂了我国第一部中华人民共和国药典（1953年版）；1957年出版中国药典第一增补本（2）中国药典1963年版共收载药品1310种，分成一部和二部（3）中国药典1977年版收载药品1925种（4）中国药典1985年版共收载药品1489种；1987年11月出版了中国药典1985年版增补本；1988年10月，出版了我国第一部英文版中国药典（1985年版）。自1985年开始，中国药典每隔5年再版一次，且编写相应的英文版（5）中国药典1990年版共收载品种1751种（6）中国药典1995年版共收载品种2375种（7）中国药典2000年版共收载药品2691种三、GMP和GLP各指什么？它们对药品生产有何意义？GMP：药品生产质量管理规范，是世界卫生组织制定的世界医药工业生产和药品质量管理的指南和准则，是国际医药贸易、相互监督和检查的统一标准。GLP：药品安全试验规范，是试验条件下进行药理和动物试验（包括体内和体外试验）的指南和准则。GLP要求在进行急性、亚急性和慢性毒性试验、生殖试验、致癌、致畸、致突变以及其他毒性试验时，按统一规范的试验设计、试验方法和试验管理来进行，因此GLP是保证药品安全的有效法规。四、处方药与非处方药有什么区别？试分别列举几种处方药与非处方药。处方药非处方药疾病类型病情较重、需要医生确诊小伤小病或解除症状疾病诊断者医生患者自我认识和辨别，自我选择取药凭据医生处方不需处方主要取药地点医院药房、药店药店（甲类）、超市（乙类）广告宣传只能在专业性医药报刊上批准后，可上大众媒介或广告处方药：吗啡类镇痛药杜冷丁、盐酸哌替啶及某些催眠安定类、心血管类等。非处方药：镇咳抗感冒类药，维生素类、消化系统类、皮肤病用药。五、新药制剂的研究分为几个阶段？新药制剂的申报资料分为哪几个部分？试简述申报资料8的主要研究内容是什么？新药制剂的研究分为临床前研究和临床研究。新药制剂申报资料包括综述资料、药学资料、药理毒理资料和临床资料。资料8（制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）的主要内容是：最终处方、最终制备工艺、工艺流程图、处方依据（剂型选择依据、剂量规格选择依据、处方筛选）、工艺筛选、稳定性的影响因素研究、三批制剂的放大规模制备试验、三批放大规模制备样品的初步质量检查结果、各种辅料在处方中的作用、原辅料的来源与质量标准、参考文献等。药剂学（1）课程作业评讲（2）一、请分别列举一种溶液剂、溶胶剂、高分子溶液剂、混悬剂和乳剂。它们的质量要求是什么？1、溶液剂：如复方碘溶液。2、溶胶剂：如胶态硫。3、高分子溶液剂：如盐酸可卡因胶浆。4、混悬剂：复方硫磺洗剂。质量要求：（1）混悬剂中微粒大小应根据用途与给药途径作出具体要求。(2)微粒沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，经振摇后有良好的再分散性。(3)混悬剂应有一定的黏度，其黏度大小视应用而定。（4）外用混悬剂应容易涂布。5、乳剂：如鱼肝油乳剂。乳剂的质量要求从乳剂粒径大小的测定、分层现象的观察和乳滴合并速度的测定三方面来评定。二、表面活性剂的特性有哪些?请列举三个处方来说明表面活性剂在药剂学中的应用。特性：表面活性、形成胶束、亲水亲油平衡值、克氏点与昙点、配伍、生物学性质（对药物吸收的影响、与蛋白质的相互作用、毒性与刺激性）。举例略。三、举例说明增加难溶性药物溶解度的方法。巴比妥类、磺胺类、氨基水杨酸等酸性药物，可用碱（常用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等）与其生成盐，增大在水中的溶解度。四、混悬剂的不稳定性表现有哪些？混悬剂的稳定剂型类型有哪些?每种稳定剂的代表化合物有什么？（1）混悬微粒的沉降；（2）絮凝作用和反絮凝作用；（3）微粒的荷电与水化；（4）结晶的生长与晶型转变；（5）分散相的浓度与温度；稳定剂型：（1）润湿剂；吐温类、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆（2）助悬剂；低分子助悬剂；甘油天然高分子助悬剂；黄原胶合成或半合成高分子助悬剂；甲基纤维素硅皂土触变胶（3）絮凝剂与反絮凝剂；枸橼酸盐五、试讨论分析乳剂不稳定的几种表现及产生的原因？如何克服之？ (1) 分层：主要原因是分散相与连续相密度不同。解决办法：减小分散相与分散介质的密度差、减小粒径、增加分散介质黏度。（2）絮凝：主要原因电解质和离子型乳化剂的存在。（3）转相：主要是由于乳化剂的性质改变。（4）破乳：主要原因乳化膜破裂。解决办法：保持乳滴均一性，增加分散介质的黏度。药剂学（1）课程作业评讲（3）一、简述影响药物制剂稳定性的处方因素、外界因素以及稳定化措施。答：处方因素：PH值，广义的酸碱催化，溶剂，离子强度，表面活性剂，处方中基质或赋形剂。外界因素：温度，光线，空气（氧），金属离子，湿度和水分，包装材料。稳定化措施：改进药物剂型或生产工艺：制成固体剂型，制成微囊或包合物，采用直接压片或包衣工艺 制成难溶性盐。二、制剂的稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验，如何进行？答：影响因素试验：供试品可以用一批原料药进行，将供试品置于适宜的开口容器中，摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层。a高温试验 60温度下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的质量。b高湿试验 在25分别于相对湿度（755）%及（905）%条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的质量。c强光照射试验 于照度为（4500500）lx的条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，注意其外观变化。加速试验：在超常条件下进行，供试品要求三批，在温度（402），相对湿度（755）%的条件下放置6个月，同时对真实温度和湿度进行监测。在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。长期试验：在接近药品的实际储存条件下进行,供试品三批,在在温度（252），相对湿度（6010）%的条件下放置12个月,每三个月取样一次,分别于0，3，6，9，12个月按稳定性重点考察项目检测。12个月后，分别于18，24，36个月取样进行检测，将结果与0月比较。三、请指出下列制剂和空间的灭菌法。（1）维生素C注射液微波灭菌法（2）葡萄糖注射液微波灭菌法（3）胰岛素注射液辐射灭菌法（4）静脉用脂肪乳辐射灭菌法（5）己烯雌酚注射液辐射灭菌法（6）无菌室的空气气体灭菌法 （7）无菌操作柜药液法或紫外灭菌法四、生产注射用水的一般工艺流程是什么？每一步骤的目的是什么？答：原水处理：自来水细过滤器电渗析装置活反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混和树脂床蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器注射用水原水处理的目的：在制备注射用水之前，需要将自来水进行净化处理，以除去水中大部分离子和可能存在的固体杂质等，减轻在制备注射用水时对相应设备的损害。五、请写出维生素C的处方并分析处方，简述其制备工艺。答：处方：维生素C 104g碳酸氢钠 49g亚硫酸氢钠 2g依地酸二钠 0.05g注射用水加至1000ml处方分析：维生素C为主药，碳酸氢钠为PH调节剂，亚硫酸氢钠为抗氧剂，依地酸二钠为金属络合剂，注射用水为溶媒。制法：在配制容器中加入配制量80的注射用水，通二氧化碳饱和后加入维生素C，搅拌使溶解，然后分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节溶液PH6.0-6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，滤液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后10015分钟流通蒸气灭菌。六、输液剂质量要求和制备工艺与普通注射剂有什么区别？质量要求：对输液的基本质量要求是一致的，但由于输液是大量直接输入静脉中，故对无菌、无热原和澄明度的要求应更严格。PH值可允许在47的范围内，但应尽量与血浆的PH值接近；起渗透压应为等渗或稍偏高渗，不能用低渗溶液作为输液；不得添加任何抑菌剂，不能含有过敏性物质或降压物质。生产工艺：输液生产的工艺流程与安瓶剂基本一致，只是容器不同（安瓶的前期处理改为输液瓶、胶塞和薄膜的前期处理）和封口的方式不同（安瓶的熔封改为输液的加膜、加塞和扎铝盖）药剂学（1）课程作业评讲（4）一、名词解释：注射剂：指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。二、问答题：请列举滴眼剂常用的附加剂的种类及不同种类的附加剂的代表物。答：PH值调节剂：磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液。渗透压调节剂：氯化钠、硼砂、葡萄糖、硼酸、硝酸钠。抑菌剂和防腐剂：有机汞类、季铵盐类、醇类、酯类、酸类。黏度调节剂：甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮。稳定剂和增溶剂：吐温、卖泽、洁尔灭。2、简述常用的粉碎器械及其适用范围。答：研钵：适宜于结晶性及脆性药物的研磨。球磨机：常用于毒药、贵重药以及吸湿性或刺激性较强的药物的粉碎。流能磨：适用于抗生素、酶、低熔点或其他对热敏感的药物的粉碎。万能粉碎机：适用于脆性、韧性物料的粉碎。3、简述胶囊剂的特点并举例说明哪些药物不宜制成胶囊剂。特点：（1）可以掩盖药物的不良臭味及苦味，减少药物的刺激性。（2）药物的生物利用度高。（3）提高药物的稳定性（4）可弥补其他固体剂型的不足。（5）可延缓药物的释放。（6）可定位释药。（7）整洁、美观、容易吞服。不宜情况：（1）药物的水溶液或稀乙醇溶液，因其能使囊壁溶化。（2）易溶性刺激性强的药物以及小剂量的刺激性药物。（3）易风化药物。（4）吸湿性药物。第一章 绪 论一：本章基本概念：药物： 是指原料药，即用以防治人类和动物疾病以及对机体生理机能有影响的物质。药物剂型： （简称剂型）任何一种原料药，在临床应用之前都必须制成适合于医疗用途的、与一定给药途径相适应的给药形式。例如片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等。药物输送系统：药物输送系统是为临床需要而发展的，具有特殊功能的新型给药系统， 如缓释、控释和靶向制剂等，可以理解为一类药物新剂型。药物制剂： （简称制剂）是按一定质量标准将药物制成适合临床用药要求的，并规定有适应症、用法和用量的药品。例如罗红霉素片、青霉素注射液、头孢克洛胶囊、醋酸氟轻松软膏、甲硝唑栓、盐酸异丙肾上腺素气雾剂等。制剂也可分为几大类，如化学药制剂、中成药、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。方剂： 是指按医师临时处方，专为某一病人调制的具有明确的用法用量的制剂。药剂学： 是研究制剂的处方设计、基本理论、生产技术和质量控制等的综合性应用技术科学。制剂学： 是研究制剂生产工艺技术及相关理论的科学。它的重点是生产工艺。 调剂学： 是研究方剂的配制、服用等有关方法与原理的科学。调剂学是研究方剂的，制剂学是研究制剂生产工艺的，而药剂学比较全面，是综合学科：以上概念很重要，请同学们认真体会、学习、掌握。二：药物制剂的分类与命名：药物制剂的分类（一）按形态分类1液体剂型（如溶液剂、注射剂等）2固体剂型（如片剂、胶囊剂等）、3半固体剂型（如软膏剂、凝胶剂等）4气体剂型（如气雾剂、喷雾剂等）。（二）按分散系统分类 1. 溶液型 2. 胶体溶液型3. 乳状液型 4. 混悬液型 5. 气体分散型6. 固体分散型（三）按给药途径分类 1.经胃肠道给药的剂型2.不经胃肠道给药的剂型 （1）注射给药 如静脉注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射等。 （2）呼吸道给药 如吸入剂、喷雾剂、气雾剂等。 （3）皮肤给药 如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。 （4）粘膜给药 如滴眼剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、栓剂、膜剂等。一般把直肠给药也归于粘膜给药一类，如灌肠剂、栓剂、直肠用胶囊栓等。二、药物制剂的命名（一）剂型的命名 1. 按形状命名 2. 按给药途径命名 3. 形状与给药途径结合命名 4. 形状与功能结合命名 5按给药系统命名（二）制剂的命名 1.常规命名 规则是原料药名在前，剂型名称在后，单方制剂常用此规则。如磺胺嘧啶片、吲哚美辛胶囊、庆大霉素注射液、罗红霉素颗粒、利巴韦林滴眼液、沙丁氨醇气雾剂、红霉素肠溶胶囊、奥美拉唑肠溶胶囊、硝苯地平渗透泵片、茶碱缓释片等。 如果有关于用途或特点的词汇时，一般用途或特点的词汇在前，药名在后，后可加制剂名。如注射用头孢呋辛钠、胶体酒石酸铋胶囊、重组人胰岛素注射液、浓氯化钠注射液等。 2.复方制剂命名对复方制剂的命名现已有新的规定。对二个组份的制剂，原则上将二个药名并例，后加制剂名，如头孢他定舒巴坦钠注射注液、克拉维酸钾羟氨苄青霉素片、葡萄糖氯化钠注射液等；对三个组份的制剂，原则上从每个药名中取二个字（不用词干）并例组成，后加制剂名；对四个组份的制剂，原则上从每个药名中取一个字（不用词干）并例组成，后加制剂名；对四个以上组份的制剂，前加复方二字，从二至三个药名中各取一至二个字并例组成，后加制剂名。第二章 液体制剂 （一）液体制剂的基本概念1液体制剂的定义：液体制剂指药物分散在一定的液体介质中所制成的供内服或外用的液体药物分散体系。2液体制剂的分类：主要有二种分类方法：一个是按分散体系分类，一个是按给药途径分类。其中前者比较常用。3液体制剂的特点：吸收快、作用快、刺激性小、适用于多种给药途径等，稳定性差、易霉变、易产生配伍变化。4分散度与疗效的关系： 药物的吸收过程如下：分散好，溶出快；分散好，吸收快，吸收多，起效快， 分散度：液体制剂固体制剂 液体制剂中，起效快慢：溶液型 胶体型 乳剂型 混悬型 溶液型中，起效快慢：水溶液型 油溶液 结论：不同制剂，分散度不同，疗效不同；液体制剂，由于分散度大，所以起效快（二）表面活性剂1表面活性剂的基本概念： 表面现象：物质处于聚集状态时，其相界面上所发生的一切物理化学现象统称为表面现象。 表面自由能：其表面较其物质内部具有多余的能量，称其为表面自由能。 表面张力：单位面积上的自由能又称为表面张力。 表面活性剂：凡能显著降低溶液表面张力的一类物质。2表面活性剂分类： 分为两类：离子型和非离子型。3表面活性剂的基本性质： 表面活性剂在药剂学等领域中的应用，与它的基本特性是分不开的。 形成胶束，实验证明，在一定的浓度下，表面活性剂可以形成胶束，这是一个重要的特性。 亲水亲油平衡值（HLB值），表面活性剂的第二个重要特性就是亲水亲油平衡值。4表面活性剂在药剂学中的应用： 表面活性剂在药剂学中有广泛的应用，主要用于增溶、乳化、润湿与分散、促进吸收等，阳离子类主要用于消毒、杀菌、防腐等。 用表面活性剂来增溶，是比较常见的，书上有较多的例子。意义是增加溶解度。 其次，就是用表面活性剂作乳化剂，意义是制备乳化剂，下面要专门讨论乳化剂。 表面活性剂作润湿剂的情况也比较多，意义是制备混悬剂。（三） 增加药物溶解度的方法制备液体制剂首先要考虑药物在溶剂中应有足够的溶解度，以确保药物有效的治疗浓度。在实际中有不少药物的溶解度低于其治疗浓度。因此解决难溶性药物的溶解度是液体制剂中的一个重要课题。注射剂、滴眼剂都大量涉及到增加溶解度。要知道增加溶解度的方法，就要先了解影响溶解度的因素。1影响溶解度的因素：（1） 药物与溶剂的极性 影响药物溶解度的第一个因素可能是药物与溶剂的极性，药物的极性与溶剂极性相近或相似时才能相溶，这是药物溶解的一种规律。水是极性最强的溶剂，可溶解离子型或其他极性大的药物，另外水中加入醇类可调节溶剂的极性，以适应溶解的需要。（2） 温度 温度也是影响药物溶解度的重要因素，一般药物溶解是一个吸热过程，所以升高温度有利于增大药物的溶解度。（3） 其它一些因素，如同离子效应、溶液的离子强度、介质的pH、药物的晶型与粒子大小等，都会不同程度影响药物的溶解度。2增加药物溶解度的方法： 第一种常用的方法是制成盐类， 第二种方法可以考虑使用混合溶剂， 第三种方式是加入助溶剂， 第四种用表面活性剂作增溶剂，增加难溶性药物的溶解度也是常用方法。增加药物溶解度的方法，这是药剂学中一个非常重要的工作。有很多药效很好的药物，由于溶解度差，难以成药。解决溶解度的问题，甚至可能产生新药。更多的药物，有一定的溶解度，但需要加以改善。（四） 液体制剂的防腐所谓防腐：是指低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖。1防腐重要性：（1）液体制剂易被微生物污染而霉变（2）多含水，或糖、蛋白质等营养物 （3）即使抗生素溶液，仍可能染菌而霉变既然防腐是如此重要，如何防腐?2防腐措施：（1）减少、防止环境污染 （2）严格控制溶剂与原辅料的质量 （3）优化处方设计、工艺选择、管理3防腐剂：能够抑制微生物生长繁殖的物质称为防腐剂。选择防腐剂是最重要的，什么样的防腐剂最适宜，应考虑以下条件：（1） 用量应很小，无毒性和刺激性。（2） 能够溶于制剂，并达到抑菌的有效浓度。（3） 性质稳定、贮存时不发生变化，并与制剂中有效成分不发生作用。（4） 具有广泛的抑菌活性，对多种细菌均有较强的抑菌作用。（5） 无特殊气味或味道。（6） 用于乳化剂时有合适的油水分配系数。 有了选择原则，有哪些防腐剂可供选择呢？下面是常用的防腐剂：第一类是羟苯烷基酯类，第二类用得较多得是苯甲酸及钠盐第三类是山梨酸第四类是苯扎溴铵，即新洁尔灭。其他还有很多防腐剂，也有应用。如醋酸洗必泰等，此外，乙醇、甘油、丙二醇及薄荷油等均有一定的防腐作用。（五） 混悬剂1定义：系指难溶性固体药物以微粒形式分散于液体介质中形成的非均相液体制剂。2特点：粗分散体系,热力学不稳定体系。3混悬剂的物理稳定性及影响因素：（1）DLVO理论：DLVO理论认为，微粒分散体系在一定条件下是否稳定，主要取决于粒子间的相互作用能。总的位能VT是引力位能VA与斥力位能VR的和。（2）第二个理论是关于混悬剂中粒子的沉降速度: 混悬剂属于粗大分散系，微粒受重力作用，静置时会自然下降，其沉降速度服从stokes定律：（3）其他影响因素：粒径的均匀性；晶型；制备与贮存温度4混悬剂的稳定剂为了解决混悬剂的稳定性问题，一个重要的方法就是在制备时加入不同的稳定剂，根据稳定剂的作用可分为以下3种：（1）润湿剂 （2）助悬剂 （3）絮凝剂与反絮凝剂5混悬剂的制备制备混悬剂，防止结块，使制剂具有良好的再分散性是进行处方设计，制备工艺应考虑的主要问题。其中合理选择与使用稳定剂是解决问题的关键，混悬剂具体制备方法有以下：（1）分散法（2）凝聚法 其中分散法是比较常用的6混悬剂的质量评价混悬剂的质量主要是在于评价其物理稳定性有关的指标：（1） 粒大小的测定：微粒大小直接影响制剂的质量、稳定性、药效、生物利用度，所以测定混悬剂药物微粒的大小及分布是评价制剂质量的重要指标。（2） 降容积比的测定（3） 新分散试验（4） 絮凝度的测定混悬剂是一个古老的剂型，但即使是现在，要制备一个很稳定的混悬剂也不是很容易的。原因就是因为它是一个热力学的不稳定体系。我们工作重点也在于解决其物理稳定性。（六） 乳剂1定义：乳剂是指互不相溶的两种液体中的一种液体，其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中，形成的非均相液体制剂。2特点：（1）分散度大，吸收迅速，生物利用度高（2）使油溶性药物剂量准确，使用方便 （3）静注给药后分布快、药效高，具有靶向性（4）外用可改善渗透性，降低刺激性（5）乳剂属于热力学不稳定体系3类型：o/w、 w/o、 w/o/w、 o/w/o4乳化剂：是乳剂处方中的重要组成，是制备稳定乳剂不可缺少的物质。（1） 乳化剂的种类通常按乳化剂的性质将其分为三类：即表面活性剂、亲水性高分子化合物、固体粉末。（2） 乳化剂的选择要点选择适宜的乳化剂，其目的是制备稳定的乳剂。选择时应根据药物的性质、油相的种类、乳剂的类型、乳剂的给药途径等因素进行。(1) 首先要考虑给药途径口服乳剂：一般采用高分子化合物的溶液，如多糖、蛋白质用于制o/w乳剂，也可用毒性低的非离子型表面溶性剂；外用乳剂：可用于刺激性小、且表面活性适度的表面活性剂制备o/w型的乳剂；注射用乳剂：尤其是静脉注射用乳剂，乳化剂应无毒、无刺激性、无溶血与致敏反应，目前用于静脉乳剂（如o/w）的乳化剂仅有卵磷脂、泊洛沙姆188和聚氧乙烯氢化蓖麻油。（2）根据乳剂的类型选择o/w型乳剂根据用药途径的HLB值在816范围的表面活性剂作乳化剂，w/o型乳化剂选择HLB值在38表面活性剂。 （3）选择混合乳化剂有时，几种乳化剂合用可达到如下效果：调节HLB值、改善膜的稳定性、增加乳剂的粘度。（3）常用乳化剂 三种乳化剂：表面活性剂类、亲水性高分子化合物类、固体粉末类，其中前两种最为常用。5乳剂的制备（1）油中乳化剂法(干胶法)：初乳+水（2）水中乳化剂法(湿胶法)（3）新生皂法（4）两相交替加入法（5）微乳的制备（6）机械法乳剂的制备方法比较多。根据具体情况加以选用。要注意几点：初乳：水分二次加入，第一次加较少；油、乳化剂全量，粘稠。最后加水到全量。初乳的形成是关键。有力，一方向。前二法区别：于乳化剂先加入油相(干)、水相(湿)中；注意不同的油相，其油、水、胶的比例不同。 新生皂法是在制乳过程中使油相中的脂肪酸与加入的氢氧化钠等在油、水界面上生成具乳化性能的新皂，这种新皂为钙盐时则会形成w/o型乳剂，这种方法常用于乳膏剂的制备；微乳的制备与一般乳剂的不同点：1. 乳化剂中含有助乳化剂，以离子型表面活性剂作乳化剂的，可用短链醇(C4C8)作助乳化剂。2. 乳化剂与助乳化剂占乳剂的1225%3微乳形成为一自发进行过程，不需进行强力搅拌机械法单独讨论一下：不同机械乳粒大小不同，制备乳剂的乳滴大小不同。其共同特点是油、水、乳化剂的无明显的顺序要求。6乳剂的稳定性乳剂属于热力学不稳定体系，稳定性的问题也是一个重点，不稳定的主要表现形式有几种：（1）首先是分层，乳剂的分层主要由分散相与分散介质的密度差所引起。乳剂分层现象一般是可逆的，经充分振摇乳粒可重新分散成均匀的乳剂。（2）絮凝也比较常见，由于聚集成团的乳粒仍保持乳粒各自完整性，故乳剂的絮凝是一个可逆过程，乳剂的絮凝发生是乳粒表面的_（3）乳剂还可能出现转相的问题，乳剂的转相主要是由于外加物质使乳化剂的性质改变而引起的。此外，乳剂的转相受温度、相容积比的影响。如：o/w w/o型（4）严重时，还可能破乳，乳剂破乳后乳粒表面液膜不复存在，经合并，分离的两液层不会因振摇而重新分散，所以破乳是一个不可逆的过程。7乳剂的质量评价（1）测定乳粒的粒径乳剂乳粒大小是评价乳剂质量的重要指标。给药途径不同对乳粒大小的要求不同，常用四种方法。 （2）测定合并速度常数乳粒的合并速度与其稳定性是紧密相关的，有几种不同的评价方法：第一个是测定合并速度常数；第二个方法是用升温法观察乳剂稳定性；第三个方法是用离心法观察乳剂稳定性。第三章 药物制剂的稳定性一、影响药物制剂稳定性的因素及解决方法（一）处方因素的影响及解决方法1pH值的影响pH对药物的稳定性有明显影响，可能促进水解、氧化首先看一下pH对药物水解的影响（专属酸碱催化）（1）pH对药物水解的影响专属、特殊酸碱催化K=K0+KH+H+KOH-OH-KW=H+OH-酸催化：lg k=lg kH+-pH碱催化：lg k=lg kOH+lg kw+pH许多酯类、酰胺类药物水解反应受H+或OH-离子催化，这种催化称为专属酸碱催化。 此类药物的水解速度主要由溶液的pH值决定。K水解速常；K0参与反应水分子的催化速常；KH+氢离子催化速常，氢氧离子KOH-催化速常，浓度，KW为水的离子积pH值对k的影响，以酸催化为主时为上式，斜率为负1以碱催化为主时表示为中式，斜率为正1pH对log k作图(pH速度图)，可以反应二者的关系。pH速度曲线上的最低点所对应的横座标即为最稳定pH值，以pHm表示，即药物在此pH下最稳定，而水解速常最小不同的药物，pH对其K的影响不同，因而有不同形状的pH速度图，如书上的V形图、S形图等。安定在80的水解反应，就是一个V形图；最稳定pH阿司匹林在25时的水解反应为S形图，最稳定pH为可分为几段，分别受酸、碱催化、不受影响、pHm也可不用画图，用公式计算：lg kH+-pH=lg kOH+lg kw+pHpHm=pkw - lg 推导：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHmpHm是一个重要参数，在筛选液体制剂的处方时，常需要测定一些常见药物的pHm在书上，表4-1例出（2）pH对药物氧化的影响药物的氧化反应同样受溶液pH值的影响，吗啡在pH低于4时稳定，在5.57.0范围内速度氧化，肾上腺素的氧化变色速度随pH值的增大而显著增加。(3)pH值的调节由于pH值对药物的水解、氧化可能有影响；所以要进行调节最稳定的pH值。尽量不加入其它离子；硫酸盐，用硫酸调；也可用缓冲液(滴眼)。兼顾稳定性、溶解度、疗效；尽量用与药物同离子的酸、碱广义酸、碱的影响除专属酸碱催化外，广义酸、碱也可催化药物的水解、氧化。广义酸：凡是给出质子的物质。广义碱：凡是接受质子的物质。HPO42-能催化氯霉素的水解，磷酸盐催化VC的氧化。 考察方法：用相同pH(盐、酸比例不变)、不同浓度的缓冲液，如降解随浓度增加而增加，则表明有广义酸、碱催化。解决方法：用尽量低浓度的缓冲体液。溶剂的影响溶剂的极性也可影响药物水解速度，以介电常数表示溶剂的极性，溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示。lg k=lg k离子A、B荷电相同：下降，k下降离子A、B荷电相反：下降，k上升介电常数；k为速常；k当趋于时的k；K对给定体系恒温下是常数；ZA、ZB分别为离子A、B的价数 若药物荷正电，H+离子催化时，大（极性大），k增大；药物荷正电，OH-催化，大时，k值减小； OH-可催化苯巴比妥阴离子，采用(或部分采用)非水溶剂(乙醇、丙二醇、甘油等) ，可降低溶液极性，增加稳定性。解决方法：选择极性适当的溶剂离子强度的影响在制剂中往往需加电解质(调节等渗)，或加盐类作为抗氧剂等，离子强度有可能对药物降解速度的影响：lg k=lg k0+1.02ZAZB离子强度()，K0为=0时的速常。离子A、B荷电相同：上升，k上升离子A、B荷电相反：上升，k下降A、B之一不带电荷：与k无关。解决方法：控制离子强度。离子强度对速度常数k的影响书上有图表示。其他处方因素的影响处方中的表面活性剂、基质、赋形剂等均有可能影响制剂中药物的稳定性。这也是处方设计应考查的一个方面。应根据具体的问题，选择相应的解决方法。（二）外界因素的影响及解决方法很多外在因素（温度、光线、氧、金属离子、湿度、水分、包材）都会影响到药物的稳定性。温度对水解、氧化均有影响；光线、氧、金属离子主要影响氧化；湿度、水分主要影响固体药物；包材对各种产品都可能有影响。1温度的影响一般规律：T，反应速度Vant Hoff规则：T10，反应速度2-4倍 Arrhenius定律：k= 解决方法：低温操作，保存2光线的影响光是一种辐射能，可催化光敏感药物的氧化反应光化降解与药物结构、浓度有关。解决方法包括避光、特殊包装3空气（氧）的影响氧存在于：水中、容器空间。解决方法：用惰性气体驱出空气、抗氧剂、真空包装抗氧剂：水溶性、油溶性 强还原剂、链反应阻化剂、协同剂常用抗氧剂：水溶性：亚硫酸盐、VC类、硫代衍生物焦亚硫酸钠/亚硫酸氢钠：用于弱酸性亚硫酸钠：用于偏碱性硫代硫酸钠：只用于碱性常用抗氧剂见书上(表4-3)要注意：不同的抗氧剂适用于不同的情况；有的不能IV；有的有配伍；有时可以几种不同抗氧剂合用。4金属离子的影响作用：微量金属离子对氧化、水解有明显催化作用来源：溶剂、原辅料、容器、用具 解决方法：控制溶剂、原辅料质量，不用金属容器、用具；加EDTA等5湿度与水分的影响作用：水分是化学反应的必要媒介，微量水可加速药物的水解、氧化 来源：原辅料、空气、容器、用具 解决方法：控制生产环境的湿度、控制制剂的含水量、采用防潮包装、加入吸湿剂等6包装材料对稳定性影响意义:长期接触，影响大种类：玻璃、塑料、橡胶、金属指标：水气透过性、透光性、化学惰性、毒性。解决方法：选择适当的包材上面讨论了影响药物制剂稳定性的因素，及解决方法。可以注意到，影响稳定性的环节还是相当多的。对于不同的药物，影响因素可能是不一样的，有的对热、有的对湿，有的对光不稳定，等。这就需要用一个适当的药物稳定性试验方法进行证实，看主要的影响因素是什么?，然后采取相应的办法来提高稳定性。第四章 灭菌法在这一章我们将学习各种灭菌法，包括各种物理灭菌法和化学灭菌法，还要讨论一个重要参数F0值的定义、计算方法及其在灭菌中的意义，但其中重点是物理灭菌法中的湿热灭菌法，特别是热压灭菌法； 灭菌法主要分为物理灭菌法和化学灭菌法；物理灭菌法的种类最多，分为干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法和滤过灭菌法；其中干热灭菌法又分为火焰灭菌法和干热空气灭菌法；湿热灭菌法又分为热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法；射线灭菌法又分为辐射灭菌法、紫外线灭菌法和微波灭菌法。化学灭菌法的种类较少，分为气体灭菌法和药液法。无菌操作法不是一种灭菌法，但写在这里以便于比较。由于灭菌的方法很多，容易混淆，所以同学们应将各种灭菌法进行总结，注意它们的分类、定义、特点、适用范围、灭菌条件和机理等。以便学习和掌握。F0值也是一个重要的参数，请大学注意其定义、表达式、算法等。 注射剂注射剂是临床上一种主要的剂型，在临床上应用相当多，在药剂学中有重要地位，或者说是学习重点之一。一、注射剂的基本概念注射剂的基本概念，包括注射剂的定义、分类、特点、给药途径和质量要求。这些可以让同学们对注射剂应该有了基本的了解。二、注射剂的溶剂与附加剂注射剂离不开溶剂、附加剂。注射剂的溶剂中用得最多的是注射用水，所以要重点讨论。（一）注射用水1、注射用水及相关概念原水：自来水或深井水。 纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水。 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水 。制药用水：纯化水、注射用水、灭菌注射用水的统称。当然，不同的水其应用范围是不同的各种水的应用范围原水：制备纯化水纯化水：作为普通制剂的溶剂或试验用水 注射用水：作为注射剂的溶剂 灭菌注射用水：作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等由于注射用水是注射剂的主要溶剂，因此对其质量有较高的要求。2、 注射用水的质量要求常规检查项目：如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、重金属等 注射用水：内毒素含量0.25EU/ml，pH为5.0-7.0，氨含量0.00002注射用水的质量要求在中国药典2000年版中有严格规定。（二）热原热原是注射剂特有的问题。前面已多次提到内毒素，内毒素是热原产生的，什么是热原? 热原的来源 ，另外：热原的组成、热原的性质、热原污染的途径、除去热原的方法和检查方法等有关热原的知识大家都应该认真学习和掌握。1、热原的基本概念 热原是微生物代谢产生的内毒素主要由细菌产生，真菌、病毒也可产生热原可引起一系列不良反应，高温，甚危及生命其中革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。2、热原的组成由磷脂、脂多糖、蛋白质组成脂多糖是主要成分，致热性也特别强内毒素热原脂多糖脂多糖由糖、类脂化合物、有机磷、其它成分组成热原的相对分子量在106左右3 、热原的性质组成与性质是有关的，热原的性质是一个重要的知识点，与我们选择除热原的方法有关。耐热性 ：耐热性能较好，但高温可破坏 滤过性： 约在1-5nm，可通过一般滤器，但不能通过超滤设备吸附性： 分子量较大，在溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附 水溶性： 因为脂多糖的结构，可溶于水 不挥发性： 本身不挥发，但蒸馏时可随水蒸气的雾滴进入蒸馏水中 可被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏 4、热原污染的途径从溶剂中、 原料中、 容器、用具、管道和装置等、 制备过程中、输液器带入 5、 除去热原的方法高温法： 250加热30分钟以上。酸碱法： 重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠 吸附法： 活性炭，活性炭+白陶土蒸馏法： 用带有隔沫装置的蒸馏水器 反渗透法： 可除微生物、大分子、内毒素超滤法 ：可除去热原其它 ：特殊离子交换法、凝胶滤过法吸附法用得较多，比较重要，在配制注射剂时，将活性炭加入其中，在一定条件下（加热或室温）搅拌一定时间，再过滤。活性炭对热原有较强的吸附作用，常用量为0.1%-0.5%。活性炭同时还有助滤和脱色作用，在注射剂的制备中应用较广。有时也可将活性炭与白陶土合用。6、 热原检查法最终产品是否已经没有热原，要检查验证。中国药典收载了家兔法、鲎试剂法，二种方法各有所长，可按实际情况选用。（三）原水的处理前面讲了，注射用水由纯化水而来，而纯化水是由原水而来。原水是如何进行纯化处理的呢?目的：除去大部分离子、固体杂质等 方法：过滤、离子交换法、电渗析法、反渗透法等 。主要掌握其方法、原理、特点、范围等。（四）注射用水的制备方法原水制备成纯化水后，就要制备注射用水了。三种方法：蒸馏法制备注射用水、反渗透法制备注射用水和综合法制备注射用水1、蒸馏法制备注射用水最经典、最可靠、应用最广中国药典法定方法蒸馏法对水源的要求：以去离子水为水源。一般过程：将纯化水加热蒸发形成蒸气，通过隔沫装置后，冷凝形成蒸馏水，再加热蒸发成蒸气，冷凝后得重蒸馏水蒸馏水的生产是通过各种类型的蒸馏水器来完成的。小量生产时常用塔式蒸馏水器，而大生产常用多效蒸馏水器。其基本结构、特点与应用、制备过程书上都有较详细的论述。注射用水的质量检查，生产过程，检查主要项目；快速监测方法(比电阻)；热原定期检查；全面质量检查参见中国药典2000年版。2、反渗透法制备注射用水反渗透法在前面用于原水处理，也可用于制备注射用水，设备简单，节省能源、冷却水，可除大多数离子、分子量300的有机物、微生物、病毒、热原 国内主要用于原水处理；如装置设计合理，可以达到注射液用水的质量要求 常用醋酸纤维膜、聚酰胺膜等反渗透的机理，应先要了解二个现象：渗透现象和反渗透现象。反渗透法制备注射用水的原理主要是利用反渗透现象； 同时还有其它机理。膜类型不同，分离的机理有所不同。反渗透法制备注射用水的原理：恒温条件下Gibbs吸附公式： =(-C/RT)(d/dc)如C增加，增加，即d/dc0，则0，即负吸附，表面的溶质比内部小。氯化钠等多为负吸附，界面上盐浓度低醋酸纤维膜，只吸附水分子，排斥溶质，界面上形成一个纯水层 加压，界面上纯水通过膜的毛细管而渗出，完成盐与水的分离选择性吸附毛细管流动机理 3、综合法制备注射用水可将各种原水处理法、注射用水制备方法进行组合，以实现最佳效果为了提高注射用水的质量，可采用综合法原则是保证质量、降低成本（五）注射剂的附加剂注射剂除了需要溶剂外，常需加入附加剂，添加附加剂的目的： 总之是保证注射剂的有效、安全与使用方便。注射用附加剂应符合药典或部颁标准的要求，并有相应的质量标准，注射剂的附加剂书上详细介绍。注射剂主要是液体，所以用的附加剂与液体药剂有相似之处，但也有一些是注射剂才有的。同学们可以与液体药剂作一个比较。三、注射剂车间的设计注射剂车间的设计是一种综合的建筑设计，它涉及到各种水电、通风、控温、控湿、空气净化、照明、功能划分、洁净室的设计、房间的布局、特殊设备安装等各个方面。注射剂车间的设计必须符合GMP的要求，符合生产的需要。生产环境是保证注射剂质量的重要环节。近年来，注射剂车间的设计向着单高层、全密闭、全照明、全空调的方向发展，造价高，环境好。注射剂车间的设计要掌握一些基本的原则。四、注射剂的制备注射剂的制备主要涉及二个方面工作。一个是关于容器的一些操作。一个才是注射剂的制备过程。容器预处理、洗涤、干燥、灭菌、冷却原辅料及注射用水准备、注射剂的配制、过滤、灌封、灭菌、质检、印字(贴签)、包装等 （一）注射剂容器的处理1、注射剂的容器种类安瓿、西林瓶（青霉素小瓶）、输液瓶、软包装等2、注射剂容器的质量要求（1）注射剂容器易产生的质量问题：使注射剂pH改变、混浊、沉淀、变色或出现“小白点”，玻璃容器出现脱片、爆裂或漏气等现象。（2）玻璃化学组成和结构 中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃注射剂容器的质量取决于玻璃的理化性质，而玻璃的理化性质主要取决于玻璃化学组成和结构。用于制造安瓿的主要有三种（中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃）玻璃材料,请同学们注意各种材料的特点。（3）注射剂容器质量要求无色容器应透明容器玻璃膨胀系数低、耐热性好 玻璃物理强度较高 玻璃的化学稳定性好 安瓿玻璃的熔点较低，易于熔封容器的玻璃不得有气泡、麻点、砂粒等中华人民共和国国家标准规定了注射剂容器质量检查方法，包括物理和化学检查要符合上面的要求，就要对注射剂容器进行处理3、注射剂容器的处理符合上面的要求，就要对注射剂容器进行处理，包括：预处理、洗涤、干燥与灭菌（1）安瓿的预处理切割 圆口 特殊安瓿的处理（2）安瓿的洗涤（是一个重要的操作） 热处理(+酸) 甩水洗涤法 加压喷射气水洗涤法 超声波洗涤法 洁净空气吹洗法（3）安瓿的干燥与灭菌烘箱 120-140、180 隧道式干燥设备：红外线发射+自动传送(+局部层流)，平均温度在200左右 远红外线加热： 可达250-350，350 5分钟，就可灭菌 灭菌空安瓿放置：净化空气下，并尽快使用，放置时间 24小时上面介绍了注射剂容器的处理。大家应该注意到，注射剂是质量要求最高的制剂，因此对其容器的要求也应该是最高的。事实上，注射剂的很多质量问题可能来源于其容器。人们也一直在不断地努力，寻找质量更好的材料，制备质量更好的容器。另外一方面，还要充分考虑到容器在使用时的方便问题，减少使用过程的污染问题。国外有一种趋势，就是把注射器同时作为容器，这样节约了包材，减少污染，使用方便。（二）注射剂的配制与滤过1、注射液的配制（1）在进行注射液配制时，一定要对原辅料质量严格把关，注射用的原、辅料对注射剂的质量至关重要。（2）在配制注射液时，当然要进行投料的计算（3）不仅对原辅料要把关，对配制注射剂的用具，也要严格选择和处理（4）注射剂的配制有了高质量的原辅料，符合要求的用具，就可以配制注射剂了，配制一般注射剂有两种主要的方式：稀配法：全部原料药物加到全部溶剂中，一次配成所需的浓度。原料质量好，不易出现澄明度问题时可采用此方法，特点是操作简单。 浓配法：全部原料药物加到部分溶剂中，配成浓溶液，经冷藏、滤过后，再稀释至所需浓度。特点是可以滤过除去溶解度小的杂质，易出现澄明度问题时常用此法。（5）配制的注意事项注射剂的配制在原理上同液体药剂是一样的，但要求更高，所以要注意一些环节。注射用水贮存时间12小时 注射用油先150-160，1-2小时，冷却难滤清时可加助滤剂(活性炭、纸浆)配制剧毒药液时，容器、仪器专用用活性炭脱色、除热原、助滤 药液配好后，要进行质检2、注射液的滤过配好的注射剂溶液要进行滤过，这是重要的一步（1） 滤过方式：介质滤过、滤饼滤过 滤过机理：筛析作用、深层截留作用（2） 影响滤过的因素应该讲，影响滤过的因素还是比较多的。Poiseuile公式来描述:V=Pr4t/8l（3） 滤器种类与选择要进行滤过操作，必须用到滤器种类较多，常用滤器有：垂熔玻璃滤器、砂滤棒、板框压滤器、