医药化工产品的研发和放大.ppt

医药化工产品的研发 和放大生产 2010年4月 目 录 化学开发和放大介绍 合成路线的发现和选择 化学工艺的成本计算 开发和优化研究的方法 放大的计划工作 一、化学开发和放大介绍 1、化学开发特点 创新，但以市场为导向 变得更加复杂（手性、纯度、注册法规、 环境保护） 对于新思想的商业化至关重要！ 2、工艺研究过程 新合成路线的研究（含初始优化，产率提高） 优化研究（精细调节，路线和中间体细微改变 ，廉价环保的原料、收率提高、采用统计学方 法） 单元操作简化（含后处理），三废最小化，循 环利用 中试放大（首批工业试验） 生产转化 3、新产品中试一般流程 （以合成sulphamethazine的4步的反应为例 ） 第一周：文献调查，订购原材料 第二周：实验室评价第一步反应 第三周：实验室评价第二步反应 第四周：第1步反应安全测试，工业试验 评价第1步反应，第2步反应安全测试，实 验室评价第3步反应 第5周：第1步工业化，工业试验评价第2 步反应，第3步反应安全测试，实验室评 价第4步反应 第6周：第2步工业化，工业试验评价第3 步反应，第4步反应安全测试 第7周：第3步工业化，工业试验评价第4 步反应 第8周：第4步工业化 4、理想的合成 安全 简单 原料来源可靠 一步反应 环保 100%产率 经济 资源配置有效 稳健 高效的产量 最小的生产占地 5、工艺管理人员的技能 事前问自己所有可能的问题，生产时车间 操作员不会在凌晨2点打电话问他/她这些 问题 成功的放大指工厂规模的运行在转化率、 选择性和产品分离达到实验室水平 二、合成路线的发现和选择 1、前提 选择性 原料易得、廉价 高效 知道适当的文献是基本的，但不要迷信它 不要拘泥或过度依赖以前做过的东西 2、怎样评价路线 文献知识 经验 对成功机会高的路线进行尝试，重点尝试 具有明显优点的取巧路线，即使无文献报 道； 路线越短越好！ 3为什么路线越短越好？ 最大可能性生产出廉价的产品 工厂占地减少 交货期更短 更少中间体-QC、仓库、材料移动的节 约 更少的排放 更少的批次 4、影响合成路线选择的因素 成功的可能性（有文献？经典或取巧的化 学？） 原材料（是否易得？是否便宜？） 步骤的数量（在相同步骤下，汇聚合成比 线形合成经济） 放大容易程度（早期主观判断） 安全性（剧毒原料？爆炸危险性？） 选择性（分离，忌层析；可选择性的工艺 更好，依赖前期参数优化） 环境（环保费用） 时间压力 原子利用有效经济 讨论题： 4-氯吡啶盐酸盐的放大问题 在实验室小试中，等量的浓盐酸加到浓的4-氯吡啶 水溶液中，能得到90%以上的4-氯吡啶盐酸盐结 晶产品，但放大到10000L设备中，产率不到5% ，为什么？副产物是什么？ 不溶于水的苯乙酮化合物在0-5度慢慢加入到次 氯酸钠溶液中反应，氧化成相应的羧基钠盐， 然后酸化得相应的羧酸，一般小试收率在90- 95%，但放大时却收率在60-65%，为什么？ 三、化学工艺的成本计算 1、意义 影响战略的决定（进行/放弃，竞争） 协助资源分配和开发目标的确立 确定合适路线（比较路线） 特定步骤 反应物替换 排放策略 溶剂回收 2、计算的基础至关重要 不同人不同估算方式结果不一样（独立的 同一人计算） 应该建立标准流程 3、成本是个雷区 因工厂配置而变化 因生产规模而不同 因地点而不同 因时间而不同。 4、成本计算需要的信息 所有原材料的数量和分子量 价格（及纯度） 收率（及纯度） 批生产周期 批次规模 管理费用比重（含QC费用、环保等） 设备折旧 5、路线选择中成本计算的应用 汇聚合成应以消耗最多的中间体为基准 按照反应釜占用时间计算 基于工艺中最大容量的情况来计算批次大 小（通常在后处理） 优化意味最小成本而不是最大产率 空间时间产率，g/L /h 四、开发和优化研究的方法 1、化学开发的目标 生产廉价产品 简化工艺 三废最少 运行自由（自主产权）。 2、技术开发人员的要求 了解反应化学、机理和可能杂质 采用分析专业工具使数据量化 了解工厂和设备 与其他学科的合作 以优化工艺为目标 3、安全考虑 必须对什么做出改变会让工艺在放大时安 全？（反应物，如光气、重氮物等；放热 曲线；浓度） 考虑早期反应的热量测定 初始的10-20kg经常是最难的 4、工艺考虑 工艺步骤的顺序对路线来说是否最适合？ 线形和汇聚合成 选择性 最后步骤是否含污染最后产品的重金属 ？ 理想的世界中 合成早期用低收率的工艺,用廉价原料 合成晚期用稀释的工艺,用昂贵原料 将C-C形成步骤数量降到最低 远观收率和反应步数 分离 溶剂 废物 时间 来源 5、研究的方法 重量平衡 精确确定单独收率 反应后在后处理前估定产率（产率低是否 因反应不佳？在后处理中是否损失？ ） 定量跟踪反应 起始原料纯吗？（供应商检查，起始原料 重结晶是否提高产率？） 6、参数优化 反应物配比 反应物浓度 温度 PH 加料顺序和速度 溶剂比例 溶剂类型 酸碱类型 催化剂类型 7、温度变化的影响 改变反应速度（每升高10大约提高速度 2倍） 改变选择性 放热反应最好在较高温度下进行，防止积 聚 研究工艺过热效应（分解、低收率。 ） 8、步骤合并总值得尝试 优点 后处理损失小，通常产率高， 减少操作，分离、干燥等 成本低 缺点 夹带杂质 含量有时低 对失败批次工艺原因查找困难 9、采用适合的分析技术 分析方法专属性如何？对照品如何？ 防止分析假象！ 取样方法 分析方法：HPLC、TLC、IR。 五、放大工作 放大的目标 为了制备一定数量的样品 为了测试工艺和确定问题-优化确定生 产工艺 确定中间体和成品质量标准 收集对化学开发有价值的信息 中试实验是昂贵的，最大限度地利用每个 实验 技术人员的要求： 了解机理、了解副产物的形成 知道控制要点 操作人员要求 严格遵守工艺规定，不私下改变操作 记录及时、真实 小试和放大区别 热传递 搅拌 物质传递 可见性 分离 时间（加料速度、后处理时间） 危险（放热、静电、毒性） 加料方式（真空吸、氮气压） 尾气 体力 批量确定 根据产量需要 依据容器容量 依据原材料供应 依据热化学（放热/冷却） 计算出反应阶段的最大体积和整个工艺的 最大体积 不要冒险在同一批进行所有步骤！ 必要的设备了解和安全使用 反应釜材质（含管道）、尺寸、冷却能力 、搅拌、温度计（注意校正）、搅拌 加热、干燥方式 过滤、蒸馏方式 试产前和试产中的安全性测试 （安全是高于一切的工