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从发病机制谈PD神经保护策略 内 容 PD的病因和发病机制 3Hindle JV. Age and Ageing 2010;39:156-161 帕金森病的病理改变 中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失、黑质色素变淡；黑质神经元减少50%时产生临床表现； 嗜伊红包涵体路易小体 (主要成分为-突触核蛋白、泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)；常 分布于黑质和蓝斑区，此外还可见于基底节、皮质、脑干、脊髓甚至交感神经节、心神经丛等处 胶质细胞增生 前运动障碍期： stage Istage I：(IX,X(IX,X运动神经背核运动神经背核) ) 嗅觉；嗅觉； stage IIstage II：( (延髓延髓) ) 睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感； stage IIIstage III：( (桥脑被盖桥脑被盖) ) 体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼； 运动障碍期： ( (致密部致密部) ) stage IV stage IV：四主症；四主症； 运动精神障碍期： stage Vstage V：( (新皮层新皮层) ) 运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳； stage VIstage VI：( (新皮层新皮层) ) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状 Braak病理分期及与临床症状关系 NEUROLOGY 2007;68:948952 内 容 引发的思考-更有效的PD治疗药物 兼 顾 兼顾症状及神经保护治疗， 更有效延缓PD进展 时间 功能 阻止/减缓进展 修复/再生 缓解症状 疾病进展 权威指南：PD治疗推荐 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 Chin J Neurol 2009(42): 352-355 什么是神经保护？ 可以延缓、预防、阻断神经元丢失或功能障 碍，达到改善病人功能和生活质量的药物 可以明确地干预神经变性疾病的发生机制或 病理过程 阻断神经元死亡，从而延缓、修饰或阻止疾 病的进展 谁适合神经保护性治疗？ 高危人群 （或临床前病人） 可疑患者 早期尚未治疗的患者 接受抗PD药物治疗的患者 内 容 u抗胆碱能药 uDR激动剂 u金刚烷胺 uMAO-B抑制剂 u复方左旋多巴 uCOMT抑制剂 多巴胺代谢及药物治疗 左旋 多巴 左旋多巴 DDC 多巴胺 SV MAO-A 金刚烷胺 DAT DR 多巴胺 COMT MAO-B MAO-B抑制剂 部分COMT抑制剂 DR激动剂 高香草酸 （HAT） D2 D1 COMT DDC 多巴胺 3-0-MD COMT抑制剂 复方左旋多巴 血脑屏障 Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004; 63(s2):S32-35 14 Olanow CW, et al. Ann Neurol 2008;64(suppl):S101-110 包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。 临床具有保护性疗效的药物 司来吉兰的多重神经保护机制 Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. Takahata K, et. J Neural Transm,2006;113(2):151-8 Ebadi M, et al. J Neurosci Res,2002;67(3):285-9 Mytilineou C, et al.J Neurochem,1997;68(1):33-9 Braga CA, et alJ Mol Biol,2011;405(1):254-73 Magyar K, et al. Neurotoxicology,2004;25:233-42 Goverdhan P, et al. Int J Alzheimers Dis,2012; 974013 K Takahata et al J Neural Transm(2006)113: 151-158 司来吉兰的抗氧化作用 25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水2 mg/kg皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（ CAT）和SOD2活性的影响。 纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的 抗氧化作用显著 *P0.05*P0.05 Kalman M,et al. Neuro Toxicology 2004；25：233-242 凋亡指数=凋亡细胞占对照组细胞数的百分比；D：司来吉兰 低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用 A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的sel，观察sel对凋亡的影响 Mol/L 司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段 A30P(140M) 37孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋 白聚集情况。司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段 Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. 5%seeds（小纤维片段） 无sel 200 M sel+5%seeds （小纤维片段） 200 M sel 司来吉兰（200M)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天 司来吉兰降低凝集蛋白毒性 E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10M凝集蛋白，不加（左侧）或加（右侧）200 M司来吉兰 绿-抗微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色 Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. 司来吉兰显著增加神经突长度 E14 Wister 小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理，观察对神经 突总长度和平均长度的影响 Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. 司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度 *P0.01,$P0.05 vs.对照；#P0.01vs.BDNF 神经突总长度/ （对照组的百分比，%） 神经突平均长度/ （对照组的百分比，%） 司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性 毒性物质神经元选择 性 MPTP多巴胺能 6-OHDA多巴胺能 -咔啉多巴胺能 DSP-4肾上腺素能 5,6-二羟色胺血清素能 AF64A拟胆碱能 司来吉兰预先给药： 保护多巴胺能神经元免受MPTP，6-OHDA或-咔啉毒性； 保护肾上腺素能神经元免受DSP-4毒性； 保护血清素能神经元免受5,6-二羟色胺毒性； 保护拟胆碱能神经元免受AF64A毒性。 Ebadi M, et al. J Neurosci Res 2002 ;67(3):285-9. AB C Goverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012 Mar 22 雄性Swiss小鼠，20-25g，分别予以： 赋形剂（图A，对照组) 东莨菪碱(1.4 mg/kg) i.p.（图B，疾病组） Sel (0.49mg/kg) p.o. +东莨菪碱(1.4 mg/kg) i.p.（图C，sel组） 连续9天。 司来吉兰减少神经细胞变性 组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组， 司来吉兰组接近正常对照组 联用，减少路易小体形成， 延缓黑质神经元死亡 选取脑库中原发性晚期PD患者右侧中脑（上丘脑和红核水平）病理切片，分为左旋多巴组 和左旋多巴联合司来吉兰组，两组在年龄、病程、左旋多巴治疗时间及末次CURS评分无 显著差异；比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经元中路易小体数的差异。 司来吉兰联合左旋多巴可减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡。 Rinne JO, et al. Neurology 1991;41(6):859-61. 诊断后即用，延迟左旋多巴治疗 咪多吡组需加用左旋多巴中位时间为12.7个月（对照组为8.6个月） Plhagen S,et al. Neurology. 1998 Aug;51(2):520-5 随机、双盲、安慰剂对照研究 入组157例新诊断帕金森患者，随机给予咪多吡10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过 程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积 不加药的比率。 8.612.7 诊断后即用 ，左旋多巴剂用量显著减少 随机、双盲、安慰剂平行对照研究 入选52例PD患者，随机给予咪多吡10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程 中按临床需要加用左旋多巴。 Myllyl VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-8 1mg 咪多吡 =10mg 左旋多巴 早加用咪多吡 ，H-Y分级进展更慢 开放性、对照研究 入组691例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组 在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。 Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4. 用药超3年，显著降低H17(3):194-7. 多巴胺受体激动剂 动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用: 通过PI3K/AKT通道，阻止细胞凋亡1 减轻氧化应激的毒性2 1.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938. 29 CALM-PD 研究 多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole, 0.5 mg tid（N=151)和 Carbidopa/L-Dopa, 25/100 mg tid组(N=150),从第11周开始至23.5个月，对出现功能 障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生 。 Parkinson Study Group.JAMA 2000;18;284(15):1931-8. UPDRS评分和生活质量评分，L-Dopa明显优于Pramipexole 生活质量评分UPDRS评分 Pramipexole L-Dopa P0.001 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 平均 020406080100 周 Pramipexole L-Dopa 2 1 0 -1 自基线的平均变化 10265278102 周 P=0.006 30 Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8. CALM-PD 研究-运动并发症 L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组 发生首次运动并发症的患 者比例（%） 发生“开-关”现象的患者比 例（%） 发生异动症的患者比例（ %） HR:0.45 (0.30-0.66) P0.001 HR: 0.57 (0.37-0.88) P=0.01 HR: 0.33 (0.18-0.60) P0.001 31 L-dopa治疗组临床症状改 善效果更好； 运动并发症受体激动剂比 L-dopa低； DAT结果减少比L-dopa小 。 无空白对照组，很难确认 是较大的差距是由于L- dopa的毒性作用还是 Pramipexole的保护作用？ Parkinson Study Group. JAMA 2000；18;284(15):1931-8. CALM-PD 研究 -CIT吸收减少改变的百分率（%） 32 Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. L-dopa转化成多巴胺过程中产生 过氧化物和氧自由基 L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopa ELLDOPA STUDY-UPDRS 随机双盲安慰剂对照研究，361位早期PD患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多 巴的日剂量分别为150mg，300mg和600mg干预40w，之后2w的洗脱期。 33 Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应，且能持续2w的时间 7.8 1.9 -1.4 基线周停用研究药物 总分的变化（单位） 34 l使用L-dopa，DAT结 合减少 lL-dopa是否干扰DAT 的结合，具有神经保 护还是神经细胞毒性 结论尚难确定。 Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 ELLDOPA 研究-CIT脑SPECT显像 MAO-B抑制剂神经保护证据最充分 Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136 各国指南中MAO-B抑制剂的地位 可用于用于保护性治疗和早 、中、晚全程的症状治疗 可先于多巴能药物用于PD早期症 状治疗（level A，II级证据） 可减少“关”期（Level C） 早期未经治疗的PD患者，MAO-BI症状效 应比左旋多巴和多巴胺受体激动剂（可能 ）弱，但其给药