肿瘤标志物的检测及临床应用.ppt

肿瘤标志物的检测及临床应用肿瘤标志物的检测及临床应用 石河子大学医学院一附院检验石河子大学医学院一附院检验 科科 丁进丁进 肿瘤发病率和死亡率肿瘤发病率和死亡率 whowho：全世界每年肿瘤死亡人数为全世界每年肿瘤死亡人数为 630630万。万。 19971997年全国肿瘤防治研究所办公室的年全国肿瘤防治研究所办公室的 统计资料：我国恶性肿瘤的死亡率为统计资料：我国恶性肿瘤的死亡率为 108.39/10108.39/10万，占死亡人数的万，占死亡人数的17.94%17.94% ，居死亡原因的第二位。，居死亡原因的第二位。 肿瘤免疫学肿瘤免疫学( tumor ( tumor immunology)immunology) 是研究肿瘤抗原性质、机体对是研究肿瘤抗原性质、机体对 肿瘤的免疫应答、机体免疫功能肿瘤的免疫应答、机体免疫功能 与肿瘤发生、发展的相互关系以与肿瘤发生、发展的相互关系以 及肿瘤免疫学诊断和免疫学防治及肿瘤免疫学诊断和免疫学防治 的科学。的科学。 肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigentumor antigen） 是指在肿瘤发生、发展过程中新出是指在肿瘤发生、发展过程中新出 现的或过度表达的抗原物质。现的或过度表达的抗原物质。 机体产生肿瘤抗原的可能机制为：机体产生肿瘤抗原的可能机制为： 基因突变。基因突变。 细胞癌变过程使原本不表达的某些基细胞癌变过程使原本不表达的某些基 因被激活。因被激活。 抗原合成过程的某些环节发生异常抗原合成过程的某些环节发生异常 如糖基化异常。如糖基化异常。 胚胎时期抗原或分化抗原的异常、胚胎时期抗原或分化抗原的异常、 异位表达。异位表达。 某些基因产物尤其是信号转导分子某些基因产物尤其是信号转导分子 的过度表达。的过度表达。 外源性基因（如病毒基因）的表达外源性基因（如病毒基因）的表达 。 根据肿瘤抗原的特异性分类根据肿瘤抗原的特异性分类 1 1肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（tumor specific tumor specific antigen, tsaantigen, tsa） 是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表 达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织 细胞。细胞。 2 2肿瘤相关性抗原肿瘤相关性抗原 ( tumor associated ( tumor associated antigen, taa)antigen, taa) 是指非肿瘤细胞所特是指非肿瘤细胞所特 有的，正常组织或细胞也可表达的抗原有的，正常组织或细胞也可表达的抗原 物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水 平远远超过正常细胞。平远远超过正常细胞。 根据肿瘤抗原产生机制分类根据肿瘤抗原产生机制分类 1 1理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原 2 2病毒诱生的肿瘤抗原病毒诱生的肿瘤抗原 3 3自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原 4 4正常细胞成分的异常表达正常细胞成分的异常表达 分化抗原分化抗原 过度表达的抗原过度表达的抗原 胚胎抗原胚胎抗原 细胞突变产生的独特型抗原细胞突变产生的独特型抗原 机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应机制 机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂 ，涉及特异性和非特异性抗肿瘤机，涉及特异性和非特异性抗肿瘤机 制相互交错，体液免疫与细胞免疫制相互交错，体液免疫与细胞免疫 机制相互协调和补充，从而共同执机制相互协调和补充，从而共同执 行免疫监视功能。行免疫监视功能。 一、一、抗肿瘤的细胞免疫机制抗肿瘤的细胞免疫机制 t t细胞细胞 1. cd4+t1. cd4+t细胞细胞 2. cd8+t2. cd8+t细胞细胞( (在抗肿瘤效应中起关键作用在抗肿瘤效应中起关键作用) ) 3. + t 3. + t细胞细胞 nknk细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞 二、二、抗肿瘤的体液免疫机制抗肿瘤的体液免疫机制 1 1补体的溶细胞效应补体的溶细胞效应 2 2抗体依赖的细胞介导的细胞抗体依赖的细胞介导的细胞 毒效应毒效应 3 3抗体的免疫调理作用抗体的免疫调理作用 4 4抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体 5 5抗体干扰肿瘤细胞粘附作用抗体干扰肿瘤细胞粘附作用 6 6其他机制其他机制 肿瘤免疫学检验肿瘤免疫学检验 肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方法肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方法 检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物 和肿瘤患者的免疫功能状态，为肿和肿瘤患者的免疫功能状态，为肿 瘤的诊断、观察病情、评价疗效及瘤的诊断、观察病情、评价疗效及 预后具有重要价值。预后具有重要价值。 肿瘤的早期诊断虽有可能肿瘤的早期诊断虽有可能( (因为肿因为肿 瘤潜伏期可长达数月至数年瘤潜伏期可长达数月至数年) )，但实际，但实际 上十分困难，因为目前大多数的诊断上十分困难，因为目前大多数的诊断 技术都不适合肿瘤的早期诊断。技术都不适合肿瘤的早期诊断。 用生物物理方法，如用生物物理方法，如x x线，线，ctct和超声等和超声等 检查，只有当肿瘤大小至少到检查，只有当肿瘤大小至少到1 12cm2cm 时才能发现，而此时肿瘤细胞数已达时才能发现，而此时肿瘤细胞数已达 1010 9 9 以上。以上。 用免疫学方法检测，肿瘤细胞需达到用免疫学方法检测，肿瘤细胞需达到1010 6 6 才可才可 检出，但此时可能已经发生肿瘤转移，而且检出，但此时可能已经发生肿瘤转移，而且 并不是所有肿瘤在此时都能被检出。并不是所有肿瘤在此时都能被检出。 长期以来人们致力于寻找一种能够尽早检出长期以来人们致力于寻找一种能够尽早检出 恶性肿瘤的指标，并将已经发现的一些物质恶性肿瘤的指标，并将已经发现的一些物质 称之为肿瘤标志物（称之为肿瘤标志物（tumor marker, tmtumor marker, tm）。）。 一、一、肿瘤标志物肿瘤标志物 近年来随着现代科技的不断发展，免近年来随着现代科技的不断发展，免 疫学，分子生物学，细胞生物学，生疫学，分子生物学，细胞生物学，生 物化学的深入研究，发现了许多特异物化学的深入研究，发现了许多特异 性较强，有一定临床价值的肿瘤标志性较强，有一定临床价值的肿瘤标志 物物100100多种，受到国内外学者的高度重多种，受到国内外学者的高度重 视。视。 1. 1. 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物肿瘤标志物（tumor markertumor marker，tmtm ）是指在肿瘤的发生和增殖过程中是指在肿瘤的发生和增殖过程中 ，由肿瘤细胞本身所产生的或者是，由肿瘤细胞本身所产生的或者是 由机体对肿瘤细胞反应而产生的，由机体对肿瘤细胞反应而产生的， 反映肿瘤存在和生长的一类物质，反映肿瘤存在和生长的一类物质， 包括蛋白质、激素、酶（同工酶）包括蛋白质、激素、酶（同工酶） 、多胺及癌基因产物等。、多胺及癌基因产物等。 患者血液或体液中肿瘤标志物的检测患者血液或体液中肿瘤标志物的检测 ，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、 疗效观察、病情监测以及预后的评疗效观察、病情监测以及预后的评 价具有一定的价值。价具有一定的价值。 理想的肿瘤标志物应具有：理想的肿瘤标志物应具有： 特异性特异性100%100% 灵敏度灵敏度100%100% 器官特异性器官特异性 与肿瘤的大小或分期有关与肿瘤的大小或分期有关 与预后有关与预后有关 至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准 2. 2. 肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类 体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一， 一般分为：一般分为： 胚胎抗原类：如胚胎抗原类：如afpafp，ceacea等。等。 糖链抗原类：如糖链抗原类：如ca125ca125，ca15-3ca15-3，ca19-9ca19-9 等。等。 激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高， 患绒毛膜患绒毛膜 细胞癌时细胞癌时hcghcg明显升高。明显升高。 酶和同工酶类：酶和同工酶类：gtgt，pappap等。等。 蛋白质类：蛋白质类：22微球蛋白，铁蛋白，本微球蛋白，铁蛋白，本 周蛋白等。周蛋白等。 癌基因产物类如癌基因产物类如rasras基因蛋白，基因蛋白，mycmyc基基 因蛋白，因蛋白，p53p53抑癌基因蛋白等。抑癌基因蛋白等。 3.3.影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素 肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目。肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目。 肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的 速度。速度。 肿瘤组织的血液供应好坏。肿瘤组织的血液供应好坏。 肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度 。 肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期。肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期。 肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物 。 肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度 。 肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用 正常人群中的筛查正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标疾病进程的预后指标 评估治疗方案评估治疗方案 判断癌症是否复发判断癌症是否复发 治疗应答的监测治疗应答的监测 肿瘤标志物用于普查的五项原则肿瘤标志物用于普查的五项原则 应十分清楚该肿瘤的发病率应十分清楚该肿瘤的发病率 应能检测早期肿瘤应能检测早期肿瘤 该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有 效效 测定方法的灵敏度、特异性和重复性良测定方法的灵敏度、特异性和重复性良 好好 普查所需费用能被接受普查所需费用能被接受 定定 位位 tmtm基本上不能对肿瘤定位基本上不能对肿瘤定位 极少数极少数tmtm如如psa, psa, 甲状腺球白等甲状腺球白等 具器官特异性，但不是肿瘤特具器官特异性，但不是肿瘤特异性异性 。 确确 诊诊 通常不能进行确诊通常不能进行确诊 因为因为tmtm无足够的灵敏度，不能排除无足够的灵敏度，不能排除 假阴性结果。但本周蛋白假阴性结果。但本周蛋白( (多发性骨多发性骨 髓瘤）、髓瘤）、afp (afp (肝癌肝癌) )、 -hcg-hcg（绒毛绒毛 膜癌）和降钙素（膜癌）和降钙素（c-c-细胞癌）等有助细胞癌）等有助 确诊。确诊。 分分 期期 大多数大多数tmtm与疾病分期有关，且浓与疾病分期有关，且浓 度与肿瘤大小通常存在关联但并不度与肿瘤大小通常存在关联但并不 能根据个体测得值来判断肿瘤大小能根据个体测得值来判断肿瘤大小 ，也不能以，也不能以tm tm 浓度精确指示各期浓度精确指示各期 肿瘤，因为各期肿瘤的肿瘤，因为各期肿瘤的tmtm浓度范浓度范 围极广，且互相重叠。围极广，且互相重叠。 预预 后后 术前术前tmtm浓度增加，术后降低，表示浓度增加，术后降低，表示 这些这些tmtm对此肿瘤有预后价值。对此肿瘤有预后价值。 在病程监测中，在病程监测中，tmtm的浓度增加或降的浓度增加或降 低与疾病的预后密切相关。低与疾病的预后密切相关。 tmtm评价治疗有效性方案评价治疗有效性方案 （beastall, 1991)beastall, 1991) 无效：无效：tmtm浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%50% 有效：有效：tmtm浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降90%90% 预预 测测 敏感性敏感性 阳性结果在肿瘤患者中的比例阳性结果在肿瘤患者中的比例 敏感性敏感性 特异性特异性 非癌症患者个体中非癌症患者个体中( (如健康人或良如健康人或良 性疾病患者性疾病患者), ), 阴性实验结果的比例阴性实验结果的比例 特异性特异性 真阳性结果数真阳性结果数 患病人群总数患病人群总数 真阴性结果数真阴性结果数 对照组人群总数对照组人群总数 实验结果的期望值实验结果的期望值 期望值：期望值： 阳性期望值阳性期望值(pv+)(pv+)：在阳性结果的病人中在阳性结果的病人中 ， 癌症存在的可能性癌症存在的可能性 pvpv 阴性期望值阴性期望值(pv(pv) )：在阴性结果病人中在阴性结果病人中, , 非非 癌症存在的可能性癌症存在的可能性 pvpv 临界值：临界值： 把健康人和癌症病人分开的把健康人和癌症病人分开的tmtm的的 浓度浓度 真阳性结果数真阳性结果数 阳性结果总数阳性结果总数 真阴性结果数真阴性结果数 阴性结果总数阴性结果总数 参考值与临界值参考值与临界值 对对tm tm 而言，以参考值表示基本无意而言，以参考值表示基本无意 义，应以临界值来表示。义，应以临界值来表示。 tm tm 在实际应用中注重的是最佳临界在实际应用中注重的是最佳临界 值，即区分值，即区分“正常正常”与否的分界线与否的分界线 。它不同与参考值，因为参考值来。它不同与参考值，因为参考值来 自一组对照人群，而临界值是根据自一组对照人群，而临界值是根据 金标准确诊为病人和对照两组人群金标准确诊为病人和对照两组人群 所确定的。所确定的。 金金 标标 准准 “金标准金标准”主要指活体组织检查、病主要指活体组织检查、病 原学检查、细胞学检查、特殊影像原学检查、细胞学检查、特殊影像 诊断、长期随访及临床医学专家共诊断、长期随访及临床医学专家共 同制订的公认的综合诊断标准。同制订的公认的综合诊断标准。 敏感性和特异性常常是一对矛盾，敏感性和特异性常常是一对矛盾， 提高了敏感性，降低了特异性，即提高了敏感性，降低了特异性，即 提高了肿瘤的检出率，同时提高了提高了肿瘤的检出率，同时提高了 肿瘤的假阳性率；反之，提高了特肿瘤的假阳性率；反之，提高了特 异性，降低了敏感性，即提高了肿异性，降低了敏感性，即提高了肿 瘤诊断的准确性，同时降低了肿瘤瘤诊断的准确性，同时降低了肿瘤 的检出率的检出率( (漏诊漏诊) )。 临临 界界 值值 临界值由三方面决定临界值由三方面决定 根据金标准确定病人和对照两组例数相根据金标准确定病人和对照两组例数相 似的人群，并测出各组的实验数据。似的人群，并测出各组的实验数据。 用该实验数据的不同域值区分阳性和阴用该实验数据的不同域值区分阳性和阴 性的不同分界点，分别计算灵敏度和特性的不同分界点，分别计算灵敏度和特 异性。异性。 绘制绘制rocroc曲线，最接近左上角的点即为最曲线，最接近左上角的点即为最 佳临界值，其灵敏度最高，特异性最强佳临界值，其灵敏度最高，特异性最强 。 roc曲线 受试者工作特征曲线受试者工作特征曲线( (rocroc曲线曲线) ) rocroc曲线是反映敏感性和特异性连曲线是反映敏感性和特异性连 续变量的综合指标。续变量的综合指标。 rocroc曲线真阳曲线真阳 性率为纵坐标性率为纵坐标, ,假阳性率为横坐标假阳性率为横坐标, ,在在 座标上由无数个临界值求出的无数对座标上由无数个临界值求出的无数对 真阳性率和假阳性率作图构成真阳性率和假阳性率作图构成。 临界值应根据需要确定临界值应根据需要确定 选择临界值不能同时提高灵敏度和特异选择临界值不能同时提高灵敏度和特异 性。性。 将临界值提高，特异性增加但灵敏度降将临界值提高，特异性增加但灵敏度降 低。低。 将临界值降低，灵敏度提高但特异性下将临界值降低，灵敏度提高但特异性下 降。降。 体检时应选择较高的灵敏度，将有问题体检时应选择较高的灵敏度，将有问题 的人尽量多地检出；确诊时应选择较高的人尽量多地检出；确诊时应选择较高 的特异性，以减少假阳性结果。的特异性，以减少假阳性结果。 肿瘤标志物的检测方法肿瘤标志物的检测方法 标记免疫学的基本原理标记免疫学的基本原理 示踪物的标记技术示踪物的标记技术+ +免疫学技术免疫学技术 根据示踪剂的不同可分为根据示踪剂的不同可分为 化学发光免疫分析化学发光免疫分析 酶免疫分析酶免疫分析 荧光免疫分析荧光免疫分析 放射免疫分析放射免疫分析 金标记免疫分析金标记免疫分析 肿瘤标志物的检测最好能做定量测定肿瘤标志物的检测最好能做定量测定 临床免疫检测的选择临床免疫检测的选择 当然是灵敏度更高，同时特异性当然是灵敏度更高，同时特异性 更高的方法（化学发光及电化学更高的方法（化学发光及电化学 发光）！发光）！ 二、常见肿瘤标志物二、常见肿瘤标志物 1. 1. 胚胎抗原类肿瘤标志物胚胎抗原类肿瘤标志物 甲胎蛋白甲胎蛋白（-fetoprotein-fetoprotein，afpafp） afpafp是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白(1(1球球 蛋白蛋白) )，分子量，分子量70kd(70kd(生物大分子分子质量生物大分子分子质量 单位单位) )，胎儿出生后不久即逐渐消失。，胎儿出生后不久即逐渐消失。 参考值：血清参考值：血清afp 300g/lafp300g/l，但有部分患者但有部分患者afpafp始始 终不升高。终不升高。 病毒性肝炎与肝硬化患者，血清中病毒性肝炎与肝硬化患者，血清中 afpafp可有不同程度的增高，但一般在可有不同程度的增高，但一般在 300g/l300g/l以下。以下。 生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸 癌、畸胎瘤等升高。癌、畸胎瘤等升高。 妊娠三个月后，血清妊娠三个月后，血清afpafp含量开始升高含量开始升高 ，分娩后三周恢复正常。若孕妇血清中，分娩后三周恢复正常。若孕妇血清中 afpafp异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损 畸形的可能性。畸形的可能性。 癌胚抗原（癌胚抗原（ceacea） 19651965年年ceacea发现于成人结肠癌组织发现于成人结肠癌组织 中，分子量约为中，分子量约为200kd200kd，可溶性糖可溶性糖 蛋白，主要存在于成人癌组织以及蛋白，主要存在于成人癌组织以及 胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗 原，是一种广谱肿瘤标志物。原，是一种广谱肿瘤标志物。 参考值：血清参考值：血清cea 5.0g/lcea 5.0g/l 结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳 腺癌、胃癌，转移性恶性肿瘤也有不同腺癌、胃癌，转移性恶性肿瘤也有不同 程度的阳性率；在恶性肿瘤的随访，病程度的阳性率；在恶性肿瘤的随访，病 情监测，疗效评价等方面有重要价值。情监测，疗效评价等方面有重要价值。 肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化 、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有不同、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有不同 程度的升高。程度的升高。 吸烟者中约有吸烟者中约有33%33%的人的人ceacea5g/l5g/l。 ceacea的浓度与癌症的早、中、晚的浓度与癌症的早、中、晚 期有关，越到晚期期有关，越到晚期ceacea值越高。值越高。 2. 2. 糖链抗原类肿瘤标志物糖链抗原类肿瘤标志物 （1 1）糖链抗原）糖链抗原15-3 ( 15-3 ( ca 15-3)ca 15-3) ca15-3ca15-3是一种乳腺癌相关抗原，属糖是一种乳腺癌相关抗原，属糖 蛋白，分子量超过蛋白，分子量超过400400kdkd，可用一对单可用一对单 克隆抗体（克隆抗体（mab115d8mab115d8和和mabdf3mabdf3）进行进行 双抗体夹心法来识别。与双抗体夹心法来识别。与ca15-3ca15-3同类同类 的多态性上皮粘蛋白抗原还有的多态性上皮粘蛋白抗原还有mcamca， ca27-29ca27-29，ca549ca549等。等。 参考值：血清参考值：血清ca15-328ku/lca15-328ku/l。 乳腺癌，但在乳腺癌的早期阳性率较低乳腺癌，但在乳腺癌的早期阳性率较低 约为约为30%30%，转移性乳腺癌阳性率可达，转移性乳腺癌阳性率可达80%80% 。 其他恶性肿瘤，如肺癌，结肠癌，胰腺其他恶性肿瘤，如肺癌，结肠癌，胰腺 癌，卵巢癌，子宫颈癌，原发性肝癌等癌，卵巢癌，子宫颈癌，原发性肝癌等 ，也有不同程度的阳性率。，也有不同程度的阳性率。 肝脏，胃肠道，肺，乳腺，卵巢等非恶性肝脏，胃肠道，肺，乳腺，卵巢等非恶性 肿瘤疾病，阳性率一般低于肿瘤疾病，阳性率一般低于10%10%。 乳癌初期敏感性约为乳癌初期敏感性约为60%60%，晚期可达，晚期可达80%80% 。 （2 2）糖链抗原糖链抗原125 ( ca 125)125 ( ca 125) ca125ca125是很重要的卵巢癌相关抗原，是很重要的卵巢癌相关抗原， 19811981年年bastbast发现。发现。ca125ca125是一种大分是一种大分 子多聚糖蛋白。子多聚糖蛋白。 参考值参考值 ：血清：血清ca 125 35ku/lca 125 35ku/l。 卵巢癌，阳性率约为卵巢癌，阳性率约为61.4%61.4%。手术和化疗有。手术和化疗有 效者效者ca 125ca 125水平很快下降，若有复发，水平很快下降，若有复发，ca ca 125125升高可先于临床症状出现之前。升高可先于临床症状出现之前。 其他恶性肿瘤，如乳腺癌其他恶性肿瘤，如乳腺癌40%40%，胰腺癌，胰腺癌50%50%， 胃癌胃癌47%47%，肺癌，肺癌41.4%41.4%，结肠直肠癌，结肠直肠癌34.2%34.2%，其，其 他妇科肿瘤他妇科肿瘤43%43%。 非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症，盆腔炎，非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症，盆腔炎， 卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也 有不同程度升高。有不同程度升高。 妊娠早期，妊娠早期，ca 125ca 125有升高。有升高。 （3 3）糖链抗原）糖链抗原19-9 (ca19-9)19-9 (ca19-9) ca19-9ca19-9是一种与胰腺癌，胆囊癌，是一种与胰腺癌，胆囊癌， 结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物， 又称胃肠癌相关抗原。又称胃肠癌相关抗原。 参考值：血清参考值：血清ca199 37 ku/lca199 37 ku/l。 胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清ca ca 19-919-9水平明显升高，阳性率约为水平明显升高，阳性率约为74.9%74.9%，尤其，尤其 是胰腺癌晚期病人，血清是胰腺癌晚期病人，血清ca 19-9ca 19-9浓度可达浓度可达4040 万万ku/lku/l，是重要的辅助诊断指标。是重要的辅助诊断指标。 胃癌，阳性率约为胃癌，阳性率约为50%50%，结肠癌，阳性率约，结肠癌，阳性率约 为为60%60%。 急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎， 肝硬化，肝炎等疾病，肝硬化，肝炎等疾病，ca 19-9ca 19-9也有不同程度也有不同程度 的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。 3. 3. 酶类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物 前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原 (psa)(psa) psapsa是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶 。在血清。在血清中中psapsa以两种生化形式存在以两种生化形式存在： 一部分一部分(5%(5%40%)40%)是以低分子量是以低分子量(33kd)(33kd)的的 游离游离psapsa（f-psaf-psa）形式存在。形式存在。 大部分大部分(60%(60%90%)90%)是以是以psapsa和和11抗糜蛋抗糜蛋 白酶、白酶、 2-2-巨球蛋白等结合的形式存在，巨球蛋白等结合的形式存在， 称复合称复合psa(c-psa)psa(c-psa)。 总总psapsa（t-psat-psa）, ,包括血清中包括血清中f-psaf-psa和和c-c- psapsa。 血清血清psapsa升高升高 前列腺癌患者升高，但大约前列腺癌患者升高，但大约25%25%患者患者 ，其，其psapsa水平正常；而大约有水平正常；而大约有50%50%的良的良 性前列腺疾病患者性前列腺疾病患者psapsa水平增高。为增水平增高。为增 加加psapsa对前列腺癌检测的敏感性和特异对前列腺癌检测的敏感性和特异 性，可使用性，可使用psapsa年龄特异性参考范围，年龄特异性参考范围， psapsa密度、密度、psapsa速率、速率、f-psa/t-psaf-psa/t-psa比值比值 等。等。 前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖 系统的疾病，也可见血清系统的疾病，也可见血清psapsa水平升水平升 高，故当高，故当psapsa在在4.0g/l4.0g/l10.0g/l10.0g/l的的 灰区时，须进行灰区时，须进行f-psaf-psa和和 f-psa/t-psaf-psa/t-psa 比值的测定。比值的测定。 【注意事项注意事项】在采集病人的血标本前在采集病人的血标本前 进行直肠指诊、前列腺按摩，导尿进行直肠指诊、前列腺按摩，导尿 等，将会导致血清等，将会导致血清psapsa升高，应注升高，应注 意避免。意避免。 神经元特异性烯醇化酶神经元特异性烯醇化酶（nsense） nsense是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化 酶同功酶根据酶同功酶根据 ， ， 三个亚基的不同，三个亚基的不同， 可分为可分为、和和五种二聚体五种二聚体 同功酶。同功酶。 亚基组成的同功酶属神经元和神经亚基组成的同功酶属神经元和神经 内分泌细胞特有，故命名为神经元特异内分泌细胞特有，故命名为神经元特异 性烯醇化酶，性烯醇化酶， nsense是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解 。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞增殖。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞增殖 周期加快，细胞内的周期加快，细胞内的nsense释放进入血液释放进入血液 增多，导致此酶在血清内含量增高。增多，导致此酶在血清内含量增高。 参考值：血清参考值：血清nse15g/lnse15g/l。 血清血清nsense升高见于升高见于 小细胞肺癌（小细胞肺癌（sclcsclc）。）。可用于可用于 鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、 化疗后的治疗效果。化疗后的治疗效果。 神经母细胞瘤，患者神经母细胞瘤，患者nsense水平异水平异 常增高，常增高， 而而wilmswilms瘤则升高不明显瘤则升高不明显 ，因此测定，因此测定nsense的水平可用于上述的水平可用于上述 疾病的诊断和鉴别诊断。疾病的诊断和鉴别诊断。 神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤 ，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色 素瘤，视网膜母细胞瘤等血清素瘤，视网膜母细胞瘤等血清nsense也也 可增高。可增高。 【注意事项注意事项】nsense也存在于正常红细胞也存在于正常红细胞 中，标本溶血会影响测定结果，因此中，标本溶血会影响测定结果，因此 采血时要特别注意避免溶血。采血时要特别注意避免溶血。 -l- -l-岩藻糖苷酶测定（岩藻糖苷酶测定（afuafu） afuafu是一种溶酶体酸性水解酶，以是一种溶酶体酸性水解酶，以 往主要用于遗传性往主要用于遗传性afuafu缺乏引起的缺乏引起的 岩藻糖贮积病的诊断。岩藻糖贮积病的诊断。deugnierdeugnier等等 （19841984）首先发现原发性肝癌患者）首先发现原发性肝癌患者 血清中血清中afuafu活性升高。活性升高。 参考值参考值 ：血清：血清 420 mol/l 420 mol/l 原发性肝癌，患者血清中原发性肝癌，患者血清中afuafu活性明显活性明显 升高，升高，afpafp阴性的肝癌患者中阴性的肝癌患者中afuafu也可也可 见升高，因此，两者联合检测有较好的见升高，因此，两者联合检测有较好的 互补作用。互补作用。 其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳腺其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳腺 癌、子宫癌等也可有部分病例升高。癌、子宫癌等也可有部分病例升高。 慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例 afuafu升高，随病情好转升高，随病情好转afuafu下降，下降， 动态监测有助于与肝癌的鉴别。动态监测有助于与肝癌的鉴别。 妊娠期间，妊娠期间，afuafu升高，分娩后迅速升高，分娩后迅速 下降。下降。 4. 4. 激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素 (hcg)(hcg) hcg hcg是胎盘滋养层细胞分泌的一种是胎盘滋养层细胞分泌的一种 糖蛋白类激素，是监测早孕的重要糖蛋白类激素，是监测早孕的重要 指标。在异常情况下，恶性肿瘤也指标。在异常情况下，恶性肿瘤也 可产生可产生hcghcg。 参考值上限为参考值上限为: 5 iu/l: 5 iu/l。 滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤hcghcg升高升高 ，如绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞，如绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞 睾丸癌等。睾丸癌等。 其他肿瘤如乳腺癌、胃肠道癌、肺其他肿瘤如乳腺癌、胃肠道癌、肺 癌等也可见升高。癌等也可见升高。 良性疾病如卵巢囊肿、子宫内膜异良性疾病如卵巢囊肿、子宫内膜异 位症、肝硬化等位症、肝硬化等hcghcg也可见增高。也可见增高。 降钙素（降钙素（calcitonin, ctcalcitonin, ct） ctct是由甲状腺滤泡旁细胞是由甲状腺滤泡旁细胞即即c c细胞细胞 分泌的多肽激素，主要生理作用是分泌的多肽激素，主要生理作用是 降低血钙。降低血钙。 参考值参考值100 ng/l100 ng/l。 甲状腺髓样癌血清降钙素升高，其甲状腺髓样癌血清降钙素升高，其 他肿瘤如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等他肿瘤如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等 也见增高。也见增高。 肾功能衰竭患者降钙素常升高。肾功能衰竭患者降钙素常升高。 【注意事项注意事项】由于降钙素在血液中的由于降钙素在血液中的 半寿期短约为半寿期短约为10min10min，样本收集后应样本收集后应 及时处理，冷冻保存。及时处理，冷冻保存。 5. 5. 蛋白质类肿瘤标志物蛋白质类肿瘤标志物 (1)2-(1)2-微球蛋白微球蛋白( 2m )( 2m ) 2m2m是一种低分子蛋白，人体除成熟红细是一种低分子蛋白，人体除成熟红细 胞和胎盘滋养层细胞以外，所有的有核细胞和胎盘滋养层细胞以外，所有的有核细 胞都有胞都有2m2m。因为因为2m2m分子量小，易于由分子量小，易于由 肾小球滤过，但几乎全部由近曲小管重吸肾小球滤过，但几乎全部由近曲小管重吸 收，因此正常人血和尿中收，因此正常人血和尿中2m2m含量很低。含量很低。 参考值：血清参考值：血清 2.4mg/l2.4mg/l；尿尿 320g/l320g/l。 2m2m升高见于升高见于: : 恶性肿瘤，慢性淋巴细胞白血病等。恶性肿瘤，慢性淋巴细胞白血病等。 肾脏疾病：急慢性肾盂肾炎，肾小管肾脏疾病：急慢性肾盂肾炎，肾小管 药物性损害等。药物性损害等。 肾移植排斥反应时。肾移植排斥反应时。 免疫性疾病：系统性红斑性狼疮，艾免疫性疾病：系统性红斑性狼疮，艾 滋病等。滋病等。 【注意事项注意事项】尿标本采集后，为避免尿标本采集后，为避免 2m2m分解，应加适当的分解，应加适当的 naohnaoh缓冲液缓冲液 调调phph至至7.07.0左右，然后置左右，然后置4 4保存，保存，2 2 天内测定。天内测定。 铁蛋白是判断体内是否缺铁的敏感指标铁蛋白是判断体内是否缺铁的敏感指标 。 ferfer升高还与肿瘤有关，癌细胞具有升高还与肿瘤有关，癌细胞具有 较强合成铁蛋白的能力，因此也是一种较强合成铁蛋白的能力，因此也是一种 肿瘤标志物。肿瘤标志物。 血清参考值：男性血清参考值：男性 15200 g/l 15200 g/l 。 女性女性 12150 g/l12150 g/l。 铁蛋白（铁蛋白（ ferritin , fer)ferritin , fer) 各种恶性肿瘤和白血病可见血清各种恶性肿瘤和白血病可见血清 铁蛋白升高。铁蛋白升高。 各种炎症感染、急性心肌梗死、各种炎症感染、急性心肌梗死、 反复输血等，见铁蛋白升高。反复输血等，见铁蛋白升高。 铁蛋白铁蛋白 12 g/l 12 g/l 时即可诊断为缺时即可诊断为缺 铁。是诊断隐性缺铁性贫血的可靠铁。是诊断隐性缺铁性贫血的可靠 指标。指标。 肿瘤标志物 参考值 相关肿瘤 ca 50 24 ku/l 胰腺癌、结肠癌、胃癌等 ca 72-4 6 ku /l 胃癌、粘液性卵巢癌等 ca 242 20 ku /l 胰腺癌、结肠癌、胃癌等 前列腺酸性磷酸酶（pap） 2.0g /l 前列腺癌 鳞状上皮细胞癌抗原（scc） 1.5g /l 宫颈癌、肺和头颈部鳞癌等 组织多肽抗原（tpa） 80u/l 膀胱癌、前列腺癌、消化道 恶性肿瘤 细胞角蛋白19片段 3.3g /l 非小细胞肺癌（nsclc） （cyfra21-1） 唾液酸 1.8 mmol/l 肺癌、胃癌、黑色素瘤等 6. 其它常用肿瘤标志物 6. 6. 其它常用肿瘤标志物其它常用肿瘤标志物 肿瘤标志物肿瘤标志物 参考值参考值 相关肿瘤相关肿瘤 ca 50 24 ku/l ca 50 24 ku/l 胰腺癌、结肠癌、胃癌等胰腺癌、结肠癌、胃癌等 ca 72-4 6 ku /l ca 72-4 6 ku /l 胃癌、粘液性卵巢癌等胃癌、粘液性卵巢癌等 ca 242 20 ku /l ca 242 20 ku /l 胰腺癌、结肠癌、胃癌等胰腺癌、结肠癌、胃癌等 前列腺酸性磷酸酶（前列腺酸性磷酸酶（pappap） 2.0g /l 2.0g /l 前列腺癌前列腺癌 鳞状上皮细胞癌抗原（鳞状上皮细胞癌抗原（sccscc） 1.5g /l 1.5g /l 宫颈癌、肺和头颈部鳞癌等宫颈癌、肺和头颈部鳞癌等 组织多肽抗原（组织多肽抗原（tpatpa） 80u/l 80u/l 膀胱癌、前列腺癌、消化道膀胱癌、前列腺癌、消化道 恶性肿瘤恶性肿瘤 细胞角蛋白细胞角蛋白1919片段片段 3.3g /l 3.3g /l 非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（nsclcnsclc） （cyfra21-1cyfra21-1） 唾液酸唾液酸 1.8 mmol/l 1.8 mmol/l 肺癌、胃癌、黑色素瘤等肺癌、胃癌、黑色素瘤等 1. 1. 标本采集标本采集: : 各种物理检查对各种物理检查对tmtm检测的影响检测的影响 药物对药物对tmtm检测的影响检测的影响 标本保存对标本保存对tmtm检测的影响检测的影响 溶血标本对溶血标本对tmtm检