肝硬化治疗的一些进展与共识ppt演示课件

肝硬化治疗的一些进展与共识 1 1 . . n绪言 n肝硬化的病因学 n肝硬化的自然史 n肝硬化及其并发症的治疗 2. 肝硬化 由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫 性肝细胞变性坏死，网状支架塌陷， 结缔组织增生、降解失衡，形成纤维 间隔，最终导致原有肝小叶结构破坏 、形成假小叶。 绪 言 3. 正常肝脏 肝硬化 PT CV Fibrosis Regenerating Nodule 绪 言 4. 绪言 临床上主要 表现为肝功 能损害和门 脉高压症及 其所导致的 门腔静脉 分流。 5. 肝硬化的病因学 n已确定的肝硬化病因 n未证实的病因 n病因不明或暂时未能明确 6. 已确定的肝硬化病因 n感染性因素 病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎， 巨细胞病毒 血吸虫病 弓形体病 棘球绦虫病 梅毒 n酒精 n自身免疫性肝炎 n代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病 病因学 7. n糖原累积病 n胆道疾病 n非酒精性脂肪肝 n药物和毒物 n静脉流出道阻塞 n肉瘤样病 n空回肠短路 病因学 8. 未证实的病因 n真菌毒素 n营养不良 n肥胖 n糖尿病 n移植物抗宿主病 病因学 9. 病因不明或暂时未能明确 n主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化； n约占10-25； n在我国，隐原性肝硬化主要由HBV所导致的，但 由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检测 指标阴性，应该进行HBVDNA的检测或者肝组织 中HBV基因或特异性抗原的检测； n西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起； 病因学 10. 肝硬化的自然史 慢性乙型肝炎的自然病程 HBeAg阳性的 CHB 肝硬化 失代偿性肝病 死亡肝细胞肝癌 (HCC) HBeAg阴性的 CHB 11. n肝硬化的发生 n肝癌的发生 n肝硬化的预后 自然史 12. n慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血 清免疫学特征以及临床表现不同而不同。 n对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明， 肝硬化的发生率为25/100人年。 n由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5年累计发生 率为820间。 nHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率 高于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率 为810/100人年。 自然史 肝硬化的发生 13. n临床发现肝硬化患者的平均年龄为4152岁。 n男性显著高于女性，男女之比为2.218。 n代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有24的病人 临床表现显著。 自然史 14. 各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量 症状和生活质质量 发发生频频率 乏力、工作效率减退 60 80 消化不良，腹胀胀 50 70 脾脏肿脏肿 大 50 75 疲惫惫。睡眠障碍，激动动 50 性欲减退、丧丧失 25 70 食欲减退，消瘦 30 40 出血倾倾向 10 20 黄疸，瘙痒，腹水，水肿肿晚期表现现 自然史 15. 亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化 失代偿发生率 失代偿发偿发 生率5年累计计失代偿发偿发 生 率 亚亚洲4/100人年 20 欧洲3.3/100人年 16 自然史 16. 肝硬化失代偿初期阶段表现 失代失代偿偿偿偿表表现现现现 发发发发生率生率 腹水腹水 4949 食道静脉曲食道静脉曲张张张张出血出血9 9 黄疸黄疸 1212 自然史 17. 肝癌的发生 n宿主因素 男性感染者发生率高于女性的3到6倍 n病毒因素 n一些其它环境因素 酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增 加了肝癌发生的危险性 自然史 18. 病毒复制状态不同人群肝癌发生率 自然史 5年累计计肝癌发发生率 HBeAg阳性 9 HBeAg阴性/HBVDNA阳性 14 HBeAg阴性/HBVDNA阴性 8 病毒因素 19. 肝癌发生率 肝癌发发生率 慢性HBsAg携带带者 0.1/100人年 无肝硬化、未经经治疗疗 的慢性乙型肝炎 1/100人年 亚亚洲代偿偿性未治疗疗 乙型肝炎肝硬化 38/100人年 自然史 20. 肝硬化的预后 5 5年存活率年存活率 代代偿偿偿偿性乙型肝炎肝硬化性乙型肝炎肝硬化80808686 失代失代偿偿偿偿乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化14142828 腹水腹水3838 1 1个以上的并个以上的并发发发发症症 2323 自然史 21. 肝硬化肝硬化死亡原因死亡原因 死亡率（）死亡率（） 肝功能衰竭肝功能衰竭27.227.2 胃胃肠肠肠肠道出血道出血19.219.2 肝癌肝癌14.514.5 感染感染7.37.3 脑脑脑脑血管病血管病5.55.5 其他疾病其他疾病9.19.1 原因不明原因不明17.317.3 自然史 22. 肝硬化及其并发症的治疗 n早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治 疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情 缓解，延长代偿期； n失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症 ； n有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时 机进行手术治疗。 23. n一般监测和处理 n抗病毒治疗 n腹水 n上消化道出血 n继发感染 n肝性脑病 n肝肾综合征 n原发性肝癌 治疗 24. 一般监测和处理 n避免肝功能的进一步损伤 n疾病监测 治疗 25. 避免肝功能的进一步损伤 n禁酒 n避免过度劳累 n避免潜在的肝毒性药物 n避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药 n避免重叠感染 n育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠 治疗 26. 疾病监测 每36个月根据实验室和临床指标监测疾病的严 重。 所有肝硬化患者都应该每2年1次采用内镜监测食 道和胃底静脉曲张 对于由HBV所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时应 每3-6个月监测HBV DNA和HBeAg； 对于代偿性的丙型肝炎肝硬化，应用聚乙二醇干 扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗期间 ，特别是最初12周监测HCVRNA的水平和动态变化 。 对肝癌发生的监测 每6个月检测血清AFP水平和 肝脏超声。 治疗 27. 抗病毒治疗 对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用 相应的抗病毒治疗，有助于延长代偿期； 发生失代偿后，拉米夫定治疗失代偿性乙 型肝炎肝硬化可以显著改善生活质量。 治疗 28. n干扰素 n拉米夫定 n阿德福韦 抗病毒治疗 是关键！ 治疗 29. 干扰素 n在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性 肝硬化在内的部分患者有效而且安全。 n长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得显 著的组织学改善，降低失代偿的危险性。 n与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率降低 并且存活率增加。 n总的反应率仍较低，仅仅2030。 n即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者 致命性的肝炎活动和感染并发症。 n干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的 。 治疗 30. 慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效 IFN (n67） 安慰剂剂 （n=34) 血清转换转换4224 发发生HCC1.512 存活率（10年）9857 治疗 31. 聚乙二醇干扰素-2a对于丙型肝炎肝硬化 不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答， 而且，可以获得显著的组织学改善。 在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效 干扰素尤其是聚乙二醇干 扰素对于代偿性肝硬化的 效果是确切的 治疗 32. 33. 拉米夫定 n拉米夫定可以有效抑制HBV复制，使90的治 疗者血清HBV DNA水平降至杂交检测水平以下 。 n能获得显著的血清学反应和组织学改善。 n除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的波动 。 治疗 与干扰素相比，拉米夫定更适合 乙型肝炎肝硬化的治疗 34. n可以显著降低Child-Pugh评分 n血ALT水平和胆红素水平 n升高白蛋白水平 n显著降低住院率和并发症的发生率 n有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善 而退出肝移植的等待。 n耐药突变为721 n患者的存活率为83100。 治疗 接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代 偿性肝硬化患者 35. 失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果 研究方法和来源研究方法和来源 非对照，开放非对照，开放 美国美国 印度印度 加拿大加拿大 北美北美 对照，开放对照，开放 美国美国 北美北美 随访随访 ( (月月) ) 1515 1818 1919 26 26 1313 10 10 例数例数 1313 1818 3535 77 77 2323 162 162 ChildChild B/C(%)B/C(%) 0/1000/100 78/2278/22 28/7228/72 NA NA 0/1000/100 NA NA YMDDYMDD变异变异 ( () ) 7 7 1717 1313 21 21 1010 11 11 存活存活 ( () ) 100100 100100 7070 96 96 100100 83 83 移植移植 ( () ) 1515 0 0 2020 61 61 3535 56 56 36. 代偿性乙型肝炎肝硬化（代偿性乙型肝炎肝硬化（NN7777） 拉米夫定治疗（拉米夫定治疗（NN2727） 失代偿性乙型肝炎肝硬化（失代偿性乙型肝炎肝硬化（NN2121） 生存率（）生存率（） 100100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 年年 37. 治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水平 以及高水平HBVDNA n与拉米夫定治疗6个月内的死亡率有关 n对于那些无法进行肝移植的患者，还可以预 测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生活 质量，延长生存期，降低住院率。 治疗 38. 为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳 n大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出 现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应 该继续使用下去。 n而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持 续的改善并且制定了可行详细的监测方案， 否则仍应进行肝移植。 治疗 39. 失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗 失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差 如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞 坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病 毒复制，是一种较为有效的治疗措施 使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期 在治疗过程中加强定期监测 40. 阿德福韦 n拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研 究显示 n大多数患者的HBV DNA降低3-4个指数单位，肝功能稳 定或显著改善。 n但28的失代偿性肝硬化患者在48周治疗后出血清肌 酐水平上升至0.5mg/dL以上， n因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与阿 德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。 n在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为 失代偿性肝硬化的一线药物。 治疗 41. 腹水 治疗 腹水的形成及持续时间的长短与肝功 能损害的程度密切相关，所以，针对 腹水的各种治疗方法都应该建立在改 善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝 硬化患者。 42. n腹水的分析 n对利尿剂敏感的腹水治疗 n顽固性腹水的治疗 治疗 43. 腹水的分析 n应常规检查腹水的白细胞计数和分类 n测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同时的 血清白蛋白水平。 n因为腹水中多形核白细胞250/mm3时，80细菌培 养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养。 n计算血清-腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压 的存在情况（准确性97） n当血清白蛋白腹水白蛋白1.1g/dL， 表示有门静脉高压存在。 n结果1.1g/dL， 则门静脉高压可能不存在。 治疗 44. 对利尿剂敏感的腹水治疗 n非利尿剂治疗 n利尿剂治疗 n大剂量穿刺放液 n肝移植 治疗 45. 非利尿剂治疗 n患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。 n当血清钠低于120mmol/L时表示肾脏游离水清除 率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量限制在 88mmol/日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄 量增加到78mmol/日以上（即应该大于摄入的 88mmol/日非尿丧失的10mmol/日）。 治疗 46. 利尿剂治疗 治疗 螺内脂200mg 或螺内脂和速尿5：2增加 螺内脂100mg 或螺内脂100mg+速尿40mg 。 反应好 调整剂量 反应差 增加剂量 反应好 调整剂量 反应差 顽固性腹水 47. n如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良 好的效果，比单用速尿有效。 缺点： n可能并发高血钾和男子乳腺发育 n起效慢 n有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。 n患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。 n在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在0.5kg左 右，以免有效血容量降低而引起肾脏灌注不足，引 起氮脂血症。 治疗 48. 顽固性腹水顽固性腹水 在利尿剂使用的情况下，体重不减轻在利尿剂使用的情况下，体重不减轻 或体重减轻不明显，尿钠排泄量不足或体重减轻不明显，尿钠排泄量不足 （小于（小于78mmol/78mmol/天），考虑为顽固性腹水。天），考虑为顽固性腹水。 肝硬化腹水患者中，大约肝硬化腹水患者中，大约10%10%发生顽固性腹水。发生顽固性腹水。 49. 治疗 治疗性放腹水 46L 顽固性腹水 限盐利尿剂 白蛋白静滴（6 8g/L) 6L 6L 腹膜-静脉 分流术 肝移植术 6L 经颈静脉肝 内门体分流术 顽固性腹水的治疗 无反应无反应 50. 补补充白蛋白 (n = 52) 未补补充白蛋白 ( n = 53) P 肾脏肾脏 并发发症 06 0.05 低钠钠血症 19 0.05 脑脑病 63 严严重感染 44 腹水完全消除5048 再住院 2936 补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响 治疗 51. 上消化道出血 补充失血量、止血 迅速恢复有效循环血容量 去除病因 治疗原则 治疗 52. 肝硬化曲张静脉防治三步曲 Step1Step1 Step2Step2预防首次出血预防首次出血 控制急性活控制急性活 动性出血动性出血 Step3 Step3 防治再出血防治再出血 53. n一般治疗 n补充血容量 n止血 n再出血评估 治疗 54. 一般治疗 n卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确 记录血压、脉搏、出血量、尿量 n大出血需要禁食至出血停止，少量出血 可以进食流食。 n大出血可以适当使用镇静剂。 治疗 55. 补充血容量 n当血红蛋白低于80g/L，收缩压低于12kPa时 可以输入新鲜血，避免库血诱发肝性脑病。 n对于门静脉高压患者，为防止再出血，一般 输入出血量的2/3或3/4。 治疗 56. 3气囊压迫止血： 气囊压迫可使出血得到有效控制，但出血复发 率高。当前只用于药物治疗无效的病例或作为 内镜下治疗前的过渡疗法，以获得内镜止血的 时机 （一）综合治疗（一）综合治疗 57. 止血 n胃内降温止血 n抑制胃酸分泌 n质子泵阻断剂 n生长抑素或类似物 n加压素 n内镜下止血 n三腔管压迫止血 n介入止血或外科治疗 治疗 58. 内镜治疗 内镜下套扎治疗（endoscope band ligation, EBL） 能有效预防食管曲张静脉首次出血 预防中等预防中等- -大的曲张静脉破裂出血大的曲张静脉破裂出血 59. 治疗急性食管静脉曲张出血的药物 药药物剂剂量和适用类类型 生长长抑素250ug/h静脉内注射，最多5天以上 奥曲肽肽5ug/h静脉内注射，最多5天 甘氨酸加压压素12mg一次注射，然后每小时时46次 ，48小时时以上，再用10mg硝酸甘油膏 药药(24h后使用） 血管加压压素 硝酸盐盐 20E 15min以上， 然后0.4E/min静脉注射，直到出血停 止，最多12h 10mg，24h后使用硝酸 甘油膏制剂剂 治疗 60. 再出血评估 风险风险 低 高风险风险 病史 出血间间隔时间长时间长 戒酒 早期出血量少，耐受好 出血间间隔时间时间 短 嗜酒 首次大量出血且出血耐受性差 （肝性脑脑病、肾肾功能不全、黄疸 ） 肝功能 ChildA，B ChildC 静脉曲张张形 态态 、度静脉曲张张 仅仅食管静脉曲张张 无红红斑 、度静脉曲张张 胃底静脉曲张张 有红红斑 门脉高压时静脉曲张出血复发性出血的风 险和出血致死率的评估 治疗 61. 第一次食管静脉曲张出血后2年存活率与 Child分级关系 Child存活率（） 1个月1年2年 A 857665 B 755239 C 653523 治疗 62. 观观察期限 60 72 小时时 病例数 179 观观察期间间出血 47（27） 观观察期间间死于出 血 27（57） 食管静脉曲张出血的自然病程 治疗 63. 继发感染 原因： 免疫缺陷：RES急性期蛋白 粒细细胞 渗透性增加 肠肠粘膜和支气管上皮 结结果： 47%的肝硬化病人在入院时时已有感染（对对 照组仅为组仅为 2 11） 自发发性细细菌性腹膜炎 泌尿道感染 支气管感染 治疗 64. 自发性腹膜炎的病原菌 n革兰氏阴性细菌 n大肠杆菌 n阴沟肠杆菌 n肺炎克雷伯杆菌 n革兰氏阳性细菌 n粪肠球菌 n表皮葡萄球菌 治疗 65. 自发性腹膜炎的治疗 多形核细胞数0.25109/L 培养阳性 腹水中多形核白细胞数 0.25109/L 57天后腹水穿刺检查 症状 SBF治疗 不治疗 腹水穿刺检查 0.25109/L 0.25109/L 无症状 多形核细胞减少到 继续治疗至 0.25109/L 治疗有效 改口服抗生素 治疗 66. 继发感染的治疗 n头孢噻肟单独用药的临床治愈率较高且二重感染的 发生率明显降低，其它第三代头孢菌素也可获得类 似疗效。 n内酰胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素合用可以增 加疗效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉维 酸可以获得较好的临床疗效。 n喹诺酮类药物抗菌谱广，耐受性好，在治疗SBP中畅 作为首选药物。 n若患者对内酰胺酶类过敏，可以考虑喹诺酮类静脉用药 。 n但在原用喹诺酮类预防性用药过程中发生SBP者，主张使 用第三代头孢菌素。 治疗 67. 除非发生败血症，一般不需要联合用药，初 期治疗也不需要联合抗厌氧菌药物。 抗菌治疗的疗程一般为3周，最短1周。但有 些治疗指南认为5天疗程与10天疗程同样有效 。 治疗 68. 喹诺酮类药物预防用药的指征 n失代偿性肝硬化腹水患者曾有 SBP史 n肝硬化腹水合并静脉曲张出血者 n肝硬化腹水总蛋白低于1克/dL n肝硬化腹水患者需要进行口腔科 操作治疗或者内镜检查者。 治疗 69. 肝脏硬化门脉高压 断流、分流、脾栓断流、分流、脾栓 70. 1经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术（TIPS）： 对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率可达 90-99。但其中远期（1年）疗效尚不十分 满意 适应证： A食管、胃底静脉曲张破裂大出血保守治疗（药 物、内镜下治疗等）效果不佳 B外科手术后再发静脉曲张破裂出血 C终末期肝病等待肝移植术期间静脉曲张破裂出 血等待处理 2其他介入疗法： 经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张 脾动脉栓塞术 经皮经肝曲张静脉栓塞术 （三）介入治疗（三）介入治疗 71. 72. 急性出血的治疗措施与临床选择原则 出血控制出血控制 出血控制出血控制 73. 防治再出血-secondary prophylaxis 预防再出血的主要措施 药物治疗 内镜治疗 联合治疗 TIPS 外