药物性肝损伤精要课件

药物性肝损伤 Drug-Induced Liver Injury 临床诊治指南 四川大学华西医院感染性疾病中心 马元吉 2014.10.22 ACG Clinical Guideline: AASLD Clinical Guideline： Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute liver failure. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30. Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial. Hepatology. 2013. 57(4): 1542-9. 主要参考资料 2 定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身 或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产 物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。 药物性肝损伤（ DILI ） 3 药物 治病 致病 本质：药物不良反应之一 涉及药物：1000余种 年发病率：19/10万 占药物不良反应比例：10%-15% 急性肝炎病因：10%以上 急性肝衰竭病因：10%-25%（美国：50%以上） 不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见 有关DILI的一些数字 4 肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一 ACG Clinical Guideline 2014 Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167 “黑框警告” 5 有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害， 尤其可能致死时 不需要有明确的因果关系 阿莫西林克拉维酸 异烟肼 复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮类 大环类酯类 呋喃妥因 米诺环素 抗癫痫药 苯妥英钠 卡马西平 拉莫三嗪 丙戊酸钠 镇痛药 DILI涉及药物-1 6 60% 以上 ACG Clinical Guideline 2014 免疫调节剂 草药和膳食补充剂 促蛋白合成类固醇 吡啶生物碱 甲氨蝶呤 别嘌呤醇 胺碘酮 吸入麻醉药 柳氮磺胺吡啶 质子泵抑制剂 硫唑嘌呤 DILI涉及药物-2 7 ACG Clinical Guideline 2014 DILI涉及药物-我国情况 8 我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)： 中华消化杂志.2007.(07):439-442. 特异质型代谢性（代谢特异质）过敏性（免疫特异质） 发生机制 个体药物代谢酶遗传多态性，药物 代谢能力下降，药物或代谢产物蓄 积，肝毒性增加 药物或代谢产物作为半抗原， 诱导免疫反应 发病时间多变（1周-1年）1-5周 过敏反应 （发热、皮疹等） 无有 刺激实验缓（数天-数周）迅速（1-2天） 固有型（intrinsic）： 直接毒性反应 可预测、剂量依赖 发生于所有患者，临床表现相似 在动物模型上可复制 典型代表：对乙酰氨基酚（APAP） DILI分类发病机制角度 9 特异质型（idiosyncratic）： 难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性 发生于对特定药物易感的患者，临床表现差异大 在动物模型上常无法复制 Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. DILI分类细胞损伤角度 临床分型： 大致判断方法：R（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN） ULN：正常上限值 肝细胞损伤型： R5 胆汁淤积型： R2 混合型： 2R5 特殊类型： 肝窦阻塞综合征 10 eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功： ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/L ALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L 临床类型：？ R = （600/40）/(150/100) = 10 肝细胞损伤型 R 600/150 = 4 混合型 ACG Clinical Guideline 2014. 急性： 病程6月 DILI分类病程角度 慢性： 病程6月 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病 的相关症状和体征（腹水、肝性脑 病、门脉高压、凝血异常）未恢复 至发病前水平 演变： 15%20%急性DILI可发展为慢性DILI 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化 11 ACG Clinical Guideline 2014 DILI 慢性DILI临床表现 慢性肝炎，伴或不伴肝硬化 药物诱导的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变，如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征 肝脏良性或恶性肿瘤 12 ACG Clinical Guideline 2014 DILI诊断 十分困难！ 13 排除法诊断： 病因初筛：病史、体征、实验室检查、影像学检查、病理学检查 因果判定：结构性专家诊断意见与RUCAM量表 病因确定：逻辑推理，排除其他 缺乏特异诊断标志物 潜伏期差异显著 临床表现与用药关系隐蔽 ACG Clinical Guideline 2014 RUCAM量表 DILI诊断：因果判定 结构性专家诊断意见（金标准） 14 Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. DILI诊断：因果判定 15 结构性专家诊断意见与RUCAM量表的相关性 r=0.42，P = 0.0001 Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. 16 RUCAM量表 Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. DILI诊断流程 17 ACG Clinical Guideline 2014 最少组成部分评价 年龄尤其是与年龄相关疾病（如HEV） 性别尤其是与性别相关疾病（如PBC） 种族尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎） 药物或HDS的相关 伴随疾病特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 再激发是否出现如果再激发，再激发的时间 其他药物使用史可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 其他肝脏疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 饮酒史过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 暴露时间（潜伏期）药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数 症状/体征是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒， 发热，皮疹） 体格检查发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征 药物和HDS产品尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表 实验室检查结果首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数 病毒性肝炎血清学检查Anti-HAV IgM，HBsAg、anti-HBc IgM，anti-HCV，HCV RNA 自身免疫性肝炎血清学检查ANA, 抗平滑肌抗体，IgG 影像学检查超声多普勒，CT，or MRIMRCP 病理（若有）活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系 洗脱（去激活）时间肝生化随访 临床预后痊愈、移植、死亡及其时间 DILI诊断要素 18 ACG Clinical Guideline 2014 DILI诊断相关建议-1 19 建议1：对疑似肝细胞型或混合型DILI患者 应采用标准血清学方法，并检测HCV RNA，排除急性甲型、 乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低） 不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定； 但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测 （强/很低） 已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿 大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低） 若有相关临床表现，应排除Wilsons病和Budd-Chiari综合征（ 强/低） ACG Clinical Guideline 2014 20 建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者 所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（ 强/低） 腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆 汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低） 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结 石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很 低） DILI诊断相关建议-2 ACG Clinical Guideline 2014 21 建议3：关于肝活检的时机 怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低） 停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能 恶化的征像（强/很低） 停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后30- 60天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病 后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%（强/很低） 可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低） 持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时 （条件性/很低） DILI诊断相关建议-3 ACG Clinical Guideline 2014 DILI预后 一般预后良好 约10%发展至ALF，其中40%需肝移植，最终42%死亡 Hys Law（10%规则） DILI为肝细胞损伤型 ALT或AST3 ULN且TB2 ULN 病死率达10%以上（10%-50%） 22 ACG Clinical Guideline 2014; Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3. Hyman Zimmerman 1917-1999 DILI治疗：针对病因 停用可疑药物！ 停药标准： ALT或AST8 ULN ALT或AST5 ULN，持续2周 ALT或AST3 ULN，且总胆红素2 ULN或INR1.5 ALT或AST3 ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压痛， 发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞5% 23 ACG Clinical Guideline 2014 DILI治疗：针对发病机制-1 固有型： 促排出：洗胃、导泻、血液净化 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC） 代谢特异质型： 促排出：血液净化 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC） 免疫特异质型： 抗免疫：糖皮质激素 24 ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011. DILI治疗：针对发病机制-2 25 护肝 膜修 复 抗氧 化 抗炎退黄 利胆 多烯磷脂酰胆碱 N-乙酰半胱氨酸（NAC）、 还原型谷胱甘肽（GSH）、 硫普罗宁、 水飞蓟素 甘草甜素类、 糖皮质激素 苦黄、腺苷蛋氨酸、 茵栀黄、门冬氨酸钾镁 熊去氧胆酸、 腺苷蛋氨酸 N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC） 作用机制： 直接抗氧化：含亲核的-SH 间接抗氧化：在细胞内脱去乙酰基形成L-半胱氨酸合成GSH的必需氨基酸 作用部位： 细胞内：直接、间接抗氧化 细胞外：直接抗氧化 26 输注的GSH因难以进入细胞内，主要在细胞外起作用！ 27 2540例APAP过量者口服NAC治疗预后vs.历史数据 NAC：预防APAP-DILI 预后分析：16h内用NAC无1例死亡 8h内用NAC,无论APAP最初浓度如何，均有保护作用 效果评估：口服治疗72h与静脉治疗20h相当 N Engl J Med. 1988. 319(24): 1557-62 NAC started time (historical data) 28 RCT：静脉用NAC治疗APAP-ALF NAC：提高APAP-ALF生存率 BMJ. 1991. 303:1026-29 p = 0.037p = 0.047p = 0.018 252525252525 NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF 21d无肝移植生存率 29 Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1 21-day overall survival21-day LTx-free survival p=0.010 563623589281563623589281 p=0.292p=0.645p=0.283p=0.912p=0.043 coma p = 0.012 p = 0.002 p = 0.350 Largest p = 0.032 Largest p = 0.017 30 Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1 NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF 1年生存率 31 Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1 NAC：提高昏迷早期DILI-ALF 21d无肝移植生存率？ 21-day overall survival21-day LTx-free survival Etiology 2612 251915 1126 152612 251915 1126 15 p= ？p= ？ 32 RCT：NO NAC：提高儿童非APAP-ALF生存率？ p = 0.19p = 0.03 92929292 Hepatology. 2013 April ; 57(4): 15421549. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30 Retrospective review：YES p = 0.009p = 0.02 591115959111111 p = 0.005 适应症： 成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA） 成人APAP-ALF：YES（AASLD） 成人DILI-ALF：YES（AASLD, ACG） 儿童DILI-ALF：NO（ACG） 用法用量： 静滴20h：首剂150 mg/kg ivggt 15min， 然后50mg/kg ivgtt 4h， 最后100 mg/kg ivgtt 16h（6mg/kg/hr ） 口服72h：首剂140 mg/kg，之后70 mg/kg q4h17次 NAC 33 ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011; DILI治疗：其他 34 对症支持治疗 保持水、电解质、酸碱平衡 保持肠道微生态平衡 适度营养 维护重要器官功能 肝衰竭 人工肝支持治疗 肝移植 防治并发症 35 建议4：除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物， 应禁止避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时转移酶显著 升高者（如5 ULN，符合Hys法则或有黄疸）（强/低） 建议5：对疑似DILI患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速或有 肝功能异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强/低） 建议6：对IDILI，无论是否伴ALF，尚无确定的治疗药物。但 对伴有早期ALF的成人患者，可考虑应用NAC，其安全性良好， 一些证据显示对伴有早期肝昏迷的患者有效（条件性/低） 建议7：不建议NAC用于儿童严重DILI患者（强/低） DILI治疗相关建议 ACG Clinical Guideline 2014 DILI与草药和膳食补充剂 （herbal and dietary supplements, HDS） HDS所致DILI： 所占比例：国外16%-20%；国内20%-50%（住院患者） 涉及药品：健美保健品（常含有促蛋白合成类固醇成分） 减肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草药及自然植物（可能含有吡咯烷生物碱、土三七或何首乌等成分） 特别问题： 组成复杂，有害成分难确定 非处方药，上市前无严格安全评估，滥用明显 36加强公众继续教育 中草药无毒、无害？NO！ ACG Clinical Guideline 2014 37 建议8：应鼓励患者告知医生HDS应用史，同时提醒患者膳食补充 剂并不像处方药那样经过严格的安全性和有效性检验（强/低）