亿迈林科室会（肠） 胶南ppt课件

单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题样式 * * * * 1 1 伊立替康（亿迈林）的临床应用 齐鲁制药 栾兆宏 目录 n亿迈林的作用机制 n结直肠癌一线应用更具优势 n亿迈林胃癌应用 n基因检测与亿迈林的安全性及副作用的 处理 亿迈林的概述 n亿迈林 是从原产中 国的喜树中提取的喜 树碱半人工合成物 n亿迈林的活性成分是 伊立替康Irinotecan(Camptotheca acuminata) 伊立替康前体药物 n化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-(4 -哌啶基哌啶)羰基-1H-吡喃并3,4:6,7吲哚嗪 1,2b喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合 物。 4 11 9 4 1 3 吡喃 1 吲哚嗪 喹啉 12 14 6 7 哌啶 直肠癌新辅助治疗方案推荐 n在2012版NCCN指南中，推荐对M1但转 移灶可同时切除患者， FOLFIRI/FOLFOX/CopeOX贝伐单抗， 或 FOLFIRI/FOLFOX 帕尼单抗，或FOLFIRI 西妥昔单抗（仅KRAS野生型），或5- Fu/Cope+放疗。 V308研究：FOLFIRI与FOLFOX 的碰撞 主要终点：第二PFS 次要终点：二线PFS、一线PFS、OS、ORR、安全性 主要入组标准 年龄18-75岁 结直肠腺癌 转移灶不可切除 WHO PS 0-2 至少1个双侧可测量的 2cm病灶或一个残留不 可评估病灶 足够骨髓、肝肾功能 分层因素 研究中心 病灶可否测量 随 机 分 组 一线 FOLFIRI (n=109) 一线 FOLFOX (n=111) PD PD 二线 FOLFOX (n=81) 二线 FOLFIRI (n=69) PD PD 甲酰四氢叶酸 200 mg/m25FU CIV 2,400 - 3,000 mg/m2 开普拓 180 mg/m2 2h46h FOLFIRI 甲酰四氢叶酸 200 mg/m25FU CIV 2,400 - 3,000 mg/m2 奥沙利铂 100 mg/m2 46h 推注5FU 400 mg/m2 FOLFOX 6 Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237. V308 一线FOLFIRI的第二PFS长于一线FOLFOX Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237. V308 先FOLFIRI后FOLFOX 6 (n=109) 先FOLFOX 6后FOLFIRI (n=111) 1.0 0.5 05101520253035 时间 (月) 无进展生存概率 P=0.64 14.2 10.9 +3.3 一线FOLFIRI的总体疗效好于一线FOLFOX Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237. V308 一线使用FOLFIRI患者的OS有延长趋势 V308研究显示，FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不 良反应更低，更易耐受 Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237 P=0.001 靶向药物联合含伊立替康的化疗方案 均可取得OS获益 n亿迈林的作用机制 n结直肠癌一线应用更具优势 n亿迈林胃癌应用 n基因检测与亿迈林的安全性及副作用的 处理 V306: IF VS CF 一线治疗AGC 欧洲III期 IF (N=170) 伊立替康 80 mg/m2 IV 30min d1 CF 500 mg/m2 iv 2h d1; 5-FU 2000 mg/m2000 mg/m 2 2 CIV 22h 每周6周 q7w CF (N=163) DDP 100 mg/m2 IV 1-3h d1 5-FU 1000 mg/m2 24h CIV d1-5 q4w R N=333 l主要终点： TTP (优效性或非劣 性) l次要终点： RR ,缓解持续时间， TTF (time to treatment failure) ,OS Dank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008；19(8): 1450-1457. l分层： 可测量或不可测 量 是否肝转移 是否体重基线下 降5% 是否手术 治疗中心 V306: IF VS CF结果 TTP : 从随机入组到PD或死亡的日期 TTF : 从随机入组到PD或死亡或治疗中断的日期 Dank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008；19(8): 1450-1457. V306: IF具有更好的安全 性 IF具有更好的生活质量 Curran, D., C. Pozzo,J. Zaluski,et al. Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomised phase III trial. Qual Life Res 2009;published online 法国多中心回顾性研究： FOLFIRI治疗转移性胃腺癌 E. Samalin, C. Louvet, et al. 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract #110 J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 15539) 法国13个中心 , n=219 l患者特征 男性：162例 (72%), 中位年龄：62岁(25-88) PS 0-1：81% 无症状：95例(43%) 原发灶：胃腺癌-127例 (58%)，胃食管结合部腺 癌-92例 (42%) l中位化疗周期数：6 周期 (1 -28) l3 / 4 级毒性 嗜中性粒细胞减少 19% 恶心 5%, 呕吐 6% 腹泻 5% 黏膜炎 2% 1例因嗜中性粒细胞减少致 死 n亿迈林的作用机制 n结直肠癌一线应用更具优势 n亿迈林胃癌应用 n基因检测与亿迈林的安全性及副作用的 处理 亿迈林常见副作用及特点 n亿迈林的主要两个剂量限制性毒性作用 中性粒细胞减少症 迟发性腹泻 两者都是短暂的，常常同时发生 n亿迈林的毒性反应总结为三“可”一“无”: 可预测、可控制、可逆转，无蓄积 Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914. Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047 Irinotecan Irinotecan ABCB1 ABCC1 ABCC2 ABCG2 SN-38 UGT1A1 UGT1A7 UGT1A9 SN-38G SN-38G UGT1A1 UGT1A7 UGT1A9 由胆汁分泌 入肠道 APC NPC SN-38 SN-38 CYP3A4 CYP3A5 ABCB1 ABCC1 ABCC2 ABCG2 CES1 CES2 肝细胞膜 伊立替康代谢过程伊立替康代谢过程 肠道细菌产 生的-葡萄 糖醛酸酶 伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢 伊立替康 (前药-无活性) 酯酶 SN-38 (活性) UGT1A1 (肝脏内) SN-38G 胆汁 (TA)6TAA1 2 3 4 5 (TA)7TAA1 2 3 4 5 UGT1A1 活性SN-38 浓度 6/6 野生型 7/7 突变型 伊立替康的毒副作用预测 郭栋庞、良芳、周宏灏.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性的 研究进展J.生理科学进展，（）： 在突变纯合子中游离型的SN-38持续增加，从而更容易产生毒副作用。 伊立替康的毒副作用预测 该突变的影响与剂量相关，在使用低剂量伊立替康治疗时 ，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大。 美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在 使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1*28突变。 UGT1A1 6/6UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗基因型最有利于伊立替康的治疗 ( (欧洲研究欧洲研究) ) *该研究中伊立替康为小剂量给药Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735. UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗 (亚洲研究) 王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918. UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS (亚洲研究) Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412. 1.0 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0100200300400500600700800900 1000 无中性粒细胞减少的生存率 时间 (天) 野生型 杂合子型*28 纯合子型*28 Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.002 杂合型*28+野生型 vs. 纯合子型*28 Cox比例HR=3.05 (95% CI 1.55-5.99) P=0.001 经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整 亿迈林常见副作用处理汇总 90分钟滴注 亿迈林 硫酸阿托品 0.25mg 皮下注 射+后面疗程 的预防 天 如腹泻超过 48h，加口服 广谱抗生素 洛哌丁胺 4mg口服，以后 2h一次，一次2mg 上次稀便后继续使用12h 最多使用48h 不要预防性使用 严重腹泻48 h (在大剂量洛哌丁胺后) 腹泻 + 呕吐 腹泻 + 发热 38 中性粒细胞减少症伴发热 如病人 出现： 急性胆碱能综合征 迟发性 腹泻 中性粒细胞 减少